顱骨鎖骨發(fā)育不全1例及基因檢測分析

張鵬 何平華 徐佩瓊 廖嵐

1.南昌大學(xué)附屬口腔醫(yī)院口腔頜面影像科 江西省口腔生物醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室江西省口腔疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，南昌 330006；2.南昌大學(xué)附屬口腔醫(yī)院口腔正畸科 江西省口腔生物醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室江西省口腔疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，南昌 330006；3.南昌大學(xué)附屬口腔醫(yī)院口腔修復(fù)科 江西省口腔生物醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室江西省口腔疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，南昌 330006

顱骨鎖骨發(fā)育不全（cleidocranial dysplasia， CCD）（在線人類孟德爾遺傳數(shù)據(jù)庫編號：119600）是一種罕見的常染色體顯性遺傳，主要影響以軟骨內(nèi)成骨方式發(fā)育的軀干四肢骨和以膜內(nèi)成骨方式發(fā)育的顱頜面骨[1]，發(fā)病率約為1∶1 000 000[2-3]，可以散發(fā)也可以家族聚集性發(fā)病，其中散發(fā)病例約為1/3，男女無顯著差異[4]。本文對1例顱骨鎖骨發(fā)育不全病例進(jìn)行報(bào)道及文獻(xiàn)回顧，并經(jīng)基因檢測證實(shí)為一個(gè)新的移碼突變。

1 病例報(bào)告

患者，男，12 歲，主訴為乳牙滯留、恒牙未萌多年。患者個(gè)頭矮小，智力正常，特殊面貌，前額突出，眼距寬，鼻梁塌陷，面中部凹陷，前傾鼻，鼻上翹，下唇外翻，面下1/3短。肩部窄小，胸廓呈圓錐形，鎖骨短小，僅在胸骨處可捫及，肩關(guān)節(jié)活動度過大，雙肩下垂可在胸前并攏，末端指節(jié)較膨隆（圖1）。父母及其妹妹表型無特殊。

圖1 先證者外觀Fig 1 Appearance of the proband

圖2 口內(nèi)照Fig 2 Pictures inside the mouth

錐形束CT（cone beam CT，CBCT）檢查示：11—15、21、23—25、33—35、43—45 牙埋伏阻生，多顆多生牙埋伏阻生；上頜骨發(fā)育不足、下頜前突，骨縫增寬，顴骨發(fā)育不全；額竇未見氣化，乳突氣化不良（圖3～5）。

圖3 CBCT-重組全景片F(xiàn)ig 3 CBCT-reconstructed panoramic view

圖4 CBCT三維重建Fig 4 CBCT-three-dimensional reconstruction

圖5 CBCT斷層掃描Fig 5 Computed tomography scan

頭顱正側(cè)位片示：腦顱骨大于面顱骨，前囟門未閉合，顱縫增寬；凹面型，安氏Ⅲ類骨性錯(cuò)畸形，測得SNA角80.03°，SNB角94.87°，ANB角-14.84°（圖6、7）。胸片示：胸廓呈錐形，雙側(cè)肩胛骨較小，右側(cè)鎖骨中外2/3、左側(cè)1/3 缺如（圖8）。

圖6 頭顱正位片F(xiàn)ig 6 Posteroanterior cephalogram

圖7 頭顱側(cè)位片F(xiàn)ig 7 Lateral cephalometric radiograph

圖8 胸片F(xiàn)ig 8 Chest radiography

基因檢測顯示：患者RUNX2 6p21.1 NM_001-024630.3 Exon4 c.534dupA 發(fā)生移碼突變，導(dǎo)致所編碼的蛋白質(zhì)自第179位開始發(fā)生移碼，從而喪失其正常功能，該突變位點(diǎn)來自于其父親（圖9）。

圖9 基因測序圖譜Fig 9 Gene sequencing graph

本例患者經(jīng)多科室聯(lián)合會診，入院拔除松動的乳牙及多生牙（圖10），后期擬正畸牽引助恒牙萌出。若助萌成功，成年之后行正頜治療；若恒牙無法牽出或效果差，成年之后行種植或修復(fù)體修復(fù)，恢復(fù)咬合功能。

圖10 拔除松動的乳牙和大部分多生牙Fig 10 Extracted loose deciduous teeth and most supernumerary teeth

2 討論

2.1 發(fā)病機(jī)制

CCD 主要是由位于常染色體6p21 上的成骨細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄因子RUNX2基因突變所致[3]，RUNX2可通過調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞和軟骨細(xì)胞的分化以及分化過程中細(xì)胞外基質(zhì)蛋白基因的表達(dá)來控制骨骼發(fā)育[5-6]，而敲除RUNX2 基因可直接導(dǎo)致成骨細(xì)胞和骨生成的完全缺失[7]。RUNX2 基因還通過參與成釉器的形成、牙本質(zhì)細(xì)胞的分化及牙板的增殖，對牙齒的正常發(fā)育起了重要的作用[6,8-9]。RUNX2基因的突變形式超過90 種[10]，其插入、缺失、錯(cuò)意表達(dá)、移碼等等都可造成CCD 發(fā)生。目前對CCD的研究主要集中在分子生物學(xué)領(lǐng)域。

本例先證者RUNX2 基因測序結(jié)果顯示，在Exon4 上第c.534 位點(diǎn)發(fā)生移碼突變，導(dǎo)致所編碼的蛋白質(zhì)自第179位纈氨酸開始發(fā)生移碼，導(dǎo)致翻譯提前終止，從而喪失其正常功能。查閱相關(guān)文獻(xiàn)，該位點(diǎn)突變尚未見相關(guān)報(bào)道，人類基因突變數(shù)據(jù)庫也未見收錄，是一個(gè)新的雜合突變，可用于該家系后代的產(chǎn)前診斷。

2.2 臨床表現(xiàn)及影像學(xué)特征

CCD 患者的臨床表現(xiàn)差異較大，可以從單純的牙齒發(fā)育異常到影響全身多處骨骼，即使是同一家系表現(xiàn)也不盡相同[11]。本例患者具有CCD 典型的鎖骨發(fā)育不全、囟門閉合延遲、牙齒萌出異?！叭?lián)征”，還伴有身材矮小、前額突出、眼距增寬、頜面部發(fā)育不足、短指等，影像學(xué)表現(xiàn)為腦顱骨大于面顱骨、骨縫增寬，前囟門未閉合，上頜骨發(fā)育不足、下頜前突，氣腔氣化不全，頜骨內(nèi)多數(shù)恒牙及多生牙的埋伏阻生，主要集中在雙側(cè)上下頜前磨牙區(qū)，胸廓呈錐形，雙側(cè)肩胛骨翼狀改變，雙側(cè)鎖骨發(fā)育異常等。部分患者還可伴有腭裂、手足指/趾異常、脊椎側(cè)彎、漏斗胸、膝外翻/骨盆發(fā)育不良、牙瘤和融合牙、釉質(zhì)發(fā)育不全、含牙囊腫、傳導(dǎo)性聽力損害、復(fù)發(fā)性中耳炎等[12-15]。

2.3 診斷及鑒別診斷

CCD 患者，根據(jù)其典型面容、咬合關(guān)系、全身情況及影像學(xué)檢查即可診斷，但由于其典型癥狀在青春期才顯著，早期輕微的表現(xiàn)容易被忽視。臨床上可通過第二磨牙與乳牙共存，下切牙間隙、骨縫存在以及下頜骨發(fā)育特點(diǎn)等對早期患者做出診斷[14]，選擇最佳的治療時(shí)機(jī)。對于高危家庭應(yīng)進(jìn)行產(chǎn)前咨詢，而產(chǎn)前診斷可選擇超聲波或基因檢查。超聲檢查應(yīng)在懷孕12～15周進(jìn)行，定期檢查顱骨鎖骨等的發(fā)育情況[16]，改善妊娠結(jié)局。

目前CCD 還需與佝僂病、軟骨發(fā)育不全、克汀病、成骨不全及與外傷有關(guān)的鎖骨部分缺如等進(jìn)行鑒別。對于輕癥特別是僅有牙齒萌出異常、臨床診斷困難的患者，檢測RUNX2 基因可以進(jìn)行鑒別診斷。

2.4 治療

目前CCD 患者尚并無確切有效的治療方法，有學(xué)者[17]認(rèn)為應(yīng)該根據(jù)患者的年齡、恒牙的發(fā)育及萌出情況、頜面部畸形的嚴(yán)重程度采取個(gè)性化、多學(xué)科綜合治療方案。Park等[13]也給出了具體的治療原則：1）適時(shí)去除滯留的乳牙及多生牙，去除萌出阻力；2）外科手術(shù)暴露阻生恒牙；3）正畸牽引排齊；4）Lefort Ⅰ術(shù)改善頜面部畸形，恢復(fù)美觀和功能；5）成年患者采用種植體或修復(fù)體恢復(fù)咬合功能。因?yàn)檎麄€(gè)治療周期長，效果不確定，因此要關(guān)注患者及家屬的心理健康，進(jìn)行必要的心理疏導(dǎo)。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。