牙源性始基瘤1例

唐月陽 萬梓欣 姚莉洪 吳蘭雁 何志秀 湯亞玲

口腔疾病研究國家重點實驗室 國家口腔疾病臨床醫學研究中心四川大學華西口腔醫院病理科，成都 610041

牙源性始基瘤（primordial odontogenic tumour，POT）是世界衛生組織2017年頭頸部腫瘤分類中新描述的一種罕見良性牙源性腫瘤[1]。此型腫瘤少見，目前國外文獻報道18 例，國內報道5 例[2-4]。以兒童及青少年常見，無性別差異，好發生于下頜骨內，臨床表現為無痛性腫塊。本文報道1例牙源性始基瘤，并結合文獻探討其臨床病理表現及治療原則，以增強對該疾病的認識，提高診斷和治療水平。

1 病例報道

1.1 病例資料

患者，男，11 歲，2020年12月以“右下頜包塊”為主訴就診。

專科檢查：患者面形不對稱，右頰部膨隆，張口度開口型正常。口內可見右下頜頰側膨隆，可觸及質硬包塊，偏向頰側，前至43 牙，后至右下頜升支，口外可觸及包塊偏向頰舌側，無觸痛。雙側頜下及頸部未觸及明顯增大淋巴結。

口腔頜面錐形束CT（cone beam CT，CBCT）示：右下頜46 牙區及其遠中頜骨內見類圓形囊腔樣病變，與正常邊界清晰，邊緣光滑，頜骨膨隆明顯，46 牙遠中牙槽突側骨質不連續，47 牙移位至囊腔遠中下份，牙冠缺損，囊腔中心見不規則鈣化團片、有包膜，右下頜神經管受推擠移位。影像診斷：右下頜骨良性占位（成釉細胞纖維牙瘤？），請病理明確診斷（圖1）。

圖1 術前CBCTFig 1 Preoperative CBCT

完善術前檢查后，對患者行右下頜骨病灶刮治術。

1.2 病理檢查

病灶刮治術后送檢組織經10%甲醛充分固定，脫水后石蠟包埋切片（約4 μm 厚），經常規蘇木精-伊紅（hematoxylin-eosin staining，HE）染色和SP法免疫組織化學染色后，光學顯微鏡下觀察。

1.2.1 大體檢查 帶部分頜骨的包塊一個，大小4.5 cm×4 cm×3 cm，周圍可見牙齒1 枚，有包膜，包膜易剝脫，有囊性腔隙，包塊表面凹凸不平，周圍有許多淡黃色顆粒，切面灰白灰黃、質韌、分葉狀，中央發白有光澤（圖2）。

圖2 大體形態Fig 2 Gross morphology

1.2.2 鏡下表現 鏡下腫瘤部分被纖維包膜包裹。由間充質纖維黏液樣組織組成，內含大量梭形和星形細胞，類似于牙乳頭，周圍被類似于成釉器的內釉上皮所包圍，呈立方到柱狀伴核極性倒置，部分區域可觀察到細胞呈星網狀層樣分化，上皮細胞常局灶性內陷入間質中，可見到上皮島成分。上皮下間質細胞聚集增多。腫瘤內未見成牙本質細胞分化、無牙體硬組織形成，間質中存在小鈣化灶，鈣化為圓形小硬塊，呈球形、同心圓狀（圖3）。

圖3 牙源性始基瘤的組織學特征Fig 3 Histological features of primordial odontogenic tumour

1.2.3 免疫組織化學染色 腫瘤上皮成分廣譜細胞角蛋白（pan cytokeratin，PCK）、CK14、CK19 及P63 均陽性（圖4），間質細胞波形蛋白（Vimentin）陽性。S100、平滑肌肌動蛋白（smooth muscle actin，SMA）陰性。腫瘤組織Ki-67 的增殖指數＜1%。

圖4 免疫組織化學染色Fig 4 Immunohistochemical results

1.3 預后

術后隨訪3個月無復發。

2 討論

2014年，牙源性始基瘤首次由Mosqueda-Taylor 等[5]報道，這是一種罕見的良性牙源性腫瘤。2017年世界衛生組織第4 版頭頸部腫瘤分類中列入新型的混合型上皮間質牙源性腫瘤[1]。據文獻[6]報道，牙源性始基瘤患者普遍年輕，年齡2～19歲，平均11.6 歲，無性別差異，通常為單發，最常見于下頜骨內。因為其鏡下特征類似于正常牙胚中的組織，特別是在帽狀到鐘狀晚期，所以有學者[7]稱其病變起源于牙齒發育的早期，但具體的發病機制尚不完全清楚。

牙源性始基瘤患者早期常無明顯的癥狀，通常在拍片時偶然發現，但隨著病變逐步發展，可導致患者面形不對稱，頜骨膨隆。影像學上常包含一顆未萌出牙，環繞牙冠形成境界清楚的放射影，類似含牙囊腫，其內可見散在高密度影，骨皮質膨隆、變薄或穿孔，相鄰牙移位和牙根吸收[8]。有些病例是包裹未萌出牙的根部而不是牙冠[6]。本例影像主要表現是右下頜骨內見類圓形囊腔樣病變，與正常邊界清晰，邊緣光滑，頜骨膨隆明顯，46 牙遠中牙槽突側骨質不連續，47 牙移位至囊腔遠中下份，牙冠缺損，囊腔中心見不規則鈣化團片，有包膜，與之前文獻報道基本一致，包含一顆牙。

從大體標本上看，牙源性始基瘤是一個實性的、多分葉的白色和光滑的腫塊，有或無囊腔，腫瘤被包膜包圍，與周圍的組織分界清楚[9]。鏡下，腫瘤由間充質纖維黏液組織組成，細胞密度不均勻，呈梭形和星形，多數情況下與牙乳頭相似，周圍環繞著類似于內釉上皮的立方到柱狀上皮，可見基底細胞呈星網狀，上皮下間質細胞聚集增多。腫瘤周圍上皮可凹陷入間質成分內，導致因切面不同而出現成釉細胞纖維瘤樣島嶼。腫瘤被一層薄薄的纖維包膜包裹具有一定的診斷意義。腫瘤中一般無牙齒硬組織，文獻[10]中描述了上皮組織中存在小的鈣化灶，特別是星網狀區。然而，到目前為止，還沒有證據表明這些上皮細胞可以分化或誘導牙齒硬組織沉積，上皮內鈣化是圓形的硬組織團塊，呈球狀或同心圓狀[11]。本例鏡下特點符合牙源性始基瘤組織學表現。

本例病例免疫組織化學染色顯示：腫瘤上皮成分PCK、CK14、CK19及P63均陽性，間質細胞Vimentin 陽性，S100、SMA 陰性，腫瘤組織Ki-67的增殖指數＜1%。Bologna-Molina 等[10]研究表明，牙源性始基瘤腫瘤上皮成分中CK14、CK19、成釉蛋白和牙本質唾液磷蛋白（dentin salivary phosphoprotein，DSPP）均呈一致陽性，而其他標記物，如Vimentin、半乳糖凝集素3（galectin-3）、p53、Bcl-2 和PTEN 也有不同程度的局部表達。Sun 等[12]報道，POT 的間質組織Vimentin、細胞周期蛋白D1（Cyclin D1）、Bcl-2、和p53 呈強陽性表達，S100、SMA 及CD56 陰性。CK19 通常在牙源性囊腫和腫瘤的上皮細胞中呈陽性表達，特別是在前成釉細胞和分泌性成釉細胞中，在既往和目前的POT 病例中，CK19在立方和柱狀上皮細胞中呈強陽性，表明這些襯里上皮有不同程度的成熟分化，腫瘤可能起源于釉質器官的原始細胞成分[7,12]。Ki-67 檢測細胞增殖指數＜5%，說明細胞增殖活性不高，POT 為生長緩慢的良性腫瘤，其細胞增殖可能不是腫瘤生長和擴張的主要機制[10]。然而，Bologna-Molina 等[13]研究表明，濃縮的上皮下層區域表現出更高的血管化，葡萄糖轉運蛋白（glucose transporter 1，GLUT-1）和抗凋亡標志物的陽性，表明代謝、抗凋亡和血管生成是參與腫瘤生長的主要因素。分子遺傳學方面，已經通過下一代測序在POT 中分析了151 個與癌癥相關的基因和42 個與成牙相關的基因，并且未檢測到突變[10]。研究[14]還發現了Amelx、Ambn和Enam的釉質蛋白編碼基因以及Col1a1、Dspp、Nes 和Dmp1的牙本質蛋白編碼基因的表達。然而，與牙本質發生相關的基因Bglap、Ibsp 和Nfic 的表達為陰性或非常弱，這可能是由于表觀遺傳沉默機制所致，表明成牙本質細胞分化后POT 中牙本質形成受到抑制，這提示POT 中釉質和牙本質形成的抑制是由于牙本質形成過程中的缺陷引起的[14]。

在病理組織學上，牙源性始基瘤的主要鑒別診斷包括成釉細胞纖維瘤、中央型牙源性纖維瘤、牙源性黏液瘤和增生性牙囊。1）成釉細胞纖維瘤是由牙源性上皮和類似于牙乳頭的牙源性間充質所組成，不含牙體硬組織的良性腫瘤[15]。上皮細胞的形態類似于成釉細胞，可排列成條索狀、小梁狀、島狀，間質成分呈黏液狀，可見幼稚纖維結締組織聚集并形成少量的膠原纖維。POT 包含少量的條索狀上皮或巢，類似于成釉細胞纖維瘤。但是，POT 的上皮條索或巢僅存在于腫瘤周圍附近。成釉細胞纖維瘤的間質成分細胞更多，成釉細胞上皮成分更明顯，而在POT 間質主體中少見成釉細胞上皮島。2）中央型牙源性纖維瘤是一種罕見的牙源性良性腫瘤，多發生于上下頜，鏡下由成纖維細胞基質之間的牙源性上皮細胞巢組成[16]。在中央型牙源性纖維瘤松散成熟的纖維結締組織內，存在數量不等上皮島和上皮條索。與POT 相比，其缺乏牙源性上皮的外部覆蓋。3）牙源性黏液瘤又稱黏液瘤或黏液纖維瘤，是一種良性但存在局部浸潤生長特征的牙源性間充質來源腫瘤[17]。鏡下腫瘤邊界不清，見大量藍色黏液基質，其中可見少量上皮剩余條索，瘤細胞呈星形或梭形疏松排列，核分裂象罕見。由于腫瘤周圍無包膜，因此往往具有很強的侵襲性，會滲入鄰近的頜骨內，并且牙源性黏液瘤周圍無類似于POT 的內釉上皮覆蓋。4）增生性牙囊在組織學上與POT 相似，在纖細且致密的膠原纖維結締組織中表現出程度不同的黏液樣區域，并且通常包含小的牙源性上皮巢；但POT 中的致密膠原和黏液基質主要由肥大的梭形和星形細胞增殖形成。增生性牙囊的內表面還可襯有退化的釉質上皮，呈薄層狀鱗狀上皮，有時表面有立方狀或柱狀細胞[11,18]。

迄今為止，所有報道的POT 病例均已通過外科手術摘除，隨訪3個月～20年均未復發[19]。因此，牙源性始基瘤的治療方式仍是完整手術切除，應避免不必要的大范圍手術。POT 的臨床過程緩慢，口腔放射科醫生、外科醫生和病理醫生應該根據其獨特的放射與組織學表現形式，診斷這種罕見腫瘤，以避免誤診和不適當的治療。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。