基于本底劑量計劃功能的兩種調強技術在乳腺癌保乳治療中的應用研究

龔筱欽，楊靈杰，陳 飛，李春梅，胡 靜，戴春華，游 濤

1 江蘇大學附屬醫院，江蘇鎮江 212000；2 解放軍 63680 部隊醫院，江蘇無錫 214400；3 新疆生產建設兵團第四師醫院，新疆伊犁 835000

乳腺癌是全世界女性最常見的惡性腫瘤之一，發生率居女性惡性腫瘤首位，且發病年齡日趨年輕化[1-2]。乳腺癌的外科治療方式可分為保乳和根治，早期乳腺癌保乳術后輔助放療是早期乳腺癌主要治療模式，能減少局部復發率，提高長期生存率[3]。傳統三維適行放療(3-dimensional conformal radiotherapy，3D-CRT)，因靶區隨呼吸運動明顯，采用兩切線野并將胸廓方向適形的葉片整體外放2 cm 來減弱呼吸運動帶來的影響，但靶區劑量適形性和均勻性難以滿足臨床要求，特別是對心臟和肺等危及器官產生過多的受照劑量而不適用于保乳術后患者[4]。調強放射治療(intensity modulated radiotherapy，IMRT)用于乳腺癌術后治療可明顯改善靶區內照射劑量的均勻性，并能顯著減少心肺等周圍重要組織器官的受照劑量，降低正常組織放療晚期并發癥發生率[5-6]。近年來，為避免放射性肺炎、心臟毒性不良反應以及健側乳腺二次腫瘤等放射性并發癥，一種適形加調強技術——混合調強放射治療(hybrid intensity modulated radiotherapy，Hy_IMRT)已應用于臨床[7-9]。瓦里安本底劑量計劃(base dose plan，BDP)這一功能，優化時可以考慮疊加計劃對結構的劑量貢獻，平衡劑量的“熱點”和“冷點”，對放療劑量的優化有著重大作用。本研究基于BDP 功能，比較乳腺癌保乳術后基于3D-CRT 已有劑量計劃的混合調強與單純調強的劑量學差異，并使用劑量驗證系統對乳腺癌這兩種放療計劃進行劑量驗證，從劑量學角度和驗證結果進行分析和評價，為BDP 功能應用于臨床提供數據參考。

對象與方法

1 研究對象 選取2018 年8 月- 2020 年12 月于江蘇大學附屬醫院放療科治療的15 例早期乳腺癌保乳術后無鎖骨上淋巴結轉移的女性患者作為研究對象，其中左乳10 例，右乳5 例；年齡35 ～65 歲，中位值48 歲。納入標準：1)病理診斷為乳腺癌且符合保乳術適應證；計劃靶區(planning target volume，PTV)體積394.7～839.8 cm3，中位值505.1 cm3；2)腋窩無腫大淋巴結，無鎖骨上淋巴結轉移；3)無其他全身性疾病，無轉移；4)心肝腎功能正常；精神正常。排除標準：1)有淋巴結轉移；2)有多器官功能衰竭；3)不符合保乳治療的指征。

2 儀器與設備 Philips Brilliance CT Big Bore(荷蘭飛利浦公司)；Truebeam STX 直線加速器(美國瓦里安公司)，配備120 葉多葉光柵系統(Multi-leaf Collimators，MLC)，該MLC 中間32 對葉片等中心投影寬度為0.25 cm，兩邊各14 對葉片為0.5 cm，最大射野22 cm×40 cm，治療計劃系統為Varian Eclipse 13.6(美國瓦里安公司)。

3 靶區及危及器官勾畫 患者采用仰臥位體部真空袋固定，雙手抱肘置于額頭，飛利浦大孔徑CT 掃描，范圍從鎖骨頭水平至膈下5 cm，掃描層厚和層間距為3 mm，3 mm 重建后的圖像傳至TPS 13.6 系統。由放療科主任醫師勾畫臨床靶區(clinical target volume，CTV)，而后均勻外擴成計劃靶區PTV，靠近皮膚一側的前界取皮下5 mm，另外勾畫腫瘤加量區，劑量為60 Gy/30 次，單次劑量2 Gy，PTV 劑量為50 Gy/25 次，單次劑量2 Gy，按腫瘤放射治療組(radiation therapy oncology group，RTOG)標準勾畫危及器官(organs at rish，OAR)，包括雙肺(患側肺需減去PTV)、心臟、肝、健側乳腺。15 例患者的PTV 中體積最大839.8 cm3，最小394.7 cm3。

4 放療計劃設計 選擇Truebeam STX 直線加速器，能量選擇6 MV X 線，用Varian Eclipse 13.6計劃系統為每個病例設計2 組計劃，分別命名IMRT 和Hy_IMRT，具體布野方式如圖1。IMRT：采用7 野共面，主野方向同常規野切線，其余5 個野在切線野180°范圍內均勻布野，根據患者實際情況可適當調整5°～10°，準直器角度為0°，劑量率為600 mU/min(圖1A)。PTV 處方劑量為50 Gy/25 次，后瘤床PGTV 局部加量10 Gy/5 次。Hy_IMRT：首先應用兩個內外切線野做一個適形計劃(圖1B)，要求角度合適，包括整個PTV。適形野MLC margin 在PTV 上均勻外放1.0 cm，布野根據穿過患側乳腺及肺且受照射體積最少采用同適形計劃的兩切線野角度，給予處方劑量的80%的劑量，即1.6 Gy×25 次；然后創建一個IMRT 計劃，布野角度同圖1A，給予20%的處方劑量，即0.4 Gy×25 次。采用瓦里安Eclipse13.6版本中的BDP 功能，優化時以80%的切線野計劃為本底計劃。優化的靶區劑量必須是適形計劃處方量與調強計劃的處方量之和，危及器官的限量必須大于本底計劃的受量。臨床評估計劃時需疊加兩組計劃得到總的計劃劑量(圖1C)。最后同IMRT 調強技術，對瘤床部位PGTV 加量。為評估計劃的一致性，劑量歸一要求100%的處方劑量包繞95%的靶區體積。Hy_IMRT 及IMRT 兩種技術均通過臨床常用的劑量體積直方圖(dose volume histogram，DVH)評估。

圖1 IMRT(A)、Hy_IMRT(B)技術計劃射野示意圖及Hy_IMRT 技術中適形野及調強野的疊加示意圖(C)Fig.1 Distribution map of radiation field in IMRT (A),Hy_IMRT (B) and superposition of conformal field and intensity modulation field in Hy_IMRT (C)

5 評估指標 將Truebean 直線加速器的AS1200電子射束影像裝置(eclectronic portal imaging)伸展至預定的等中心位置，伸出影像探測板，加速器出束，執行劑量驗證，并使用Gamma 分析工具比較計劃劑量分布與測量分布，分析參數具體設定：距離符合度3 mm，標準劑量差異3%。靶區參數比較包括D95%、D100%、D5%(Dx%表示x%的靶區體積接受的照射劑量)、處方劑量的體積百分比V95%、V105%(Vx%表示x%的處方劑量所占的靶區體積)和靶區平均劑量(Dmean)、適形指數(conformity index，CI)[10]。

其中，VT，ref 為參考等劑量線與靶區重疊部分體積；VT 為靶區體積、Vref 為參考等劑量線體積。CI 介于0～1 之間，越大則適形度越好。均勻指數(homegeneity index，HI)，HI=D5%/D95%[10]。其中，D5%表示5%靶區體積劑量；D95%表示95%靶區體積劑量。HI 值越大說明超過處方劑量越大，處方劑量分布越不均勻。危及器官和正常組織的劑量學比較包括：患側肺V5Gy、V20Gy、V30Gy、V40Gy、Dmean；心 臟 V10Gy、V20Gy、V30Gy、V40Gy、Dmean；健側肺V5Gy、健側乳腺Dmean、Dmax；脊髓Dmax(VxGy表示xGy照射劑量器官相對體積，Dmean表示平均劑量，Dmax表示最大劑量)。

6 統計學方法 數據分析采用SPSS23.0 統計軟件，計量資料以±s表示，組間比較配對t檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

結果

1 PTV 的劑量比較 Hy_IMRT 計劃的V105%、Dmax、CI、Dmean均低于IMRT，且差異有統計學意義(P＜0.05)，V95%和HI 指標差異無統計學意義(P＞0.05)(表1)，說明Hy_IMRT 技術的劑量熱點低于IMRT，而IMRT 技術的平均劑量及適形性更好。圖2 可視化展現了1 例左側乳腺癌患者的兩組計劃放療劑量分布對比圖，圖中可見IMRT計劃的適形性更具優勢；Hy_IMRT 計劃低劑量區域能更好地避開健側器官。

表1 兩組計劃中PTV 的劑量學比較Tab.1 Dosimetric comparison of PTV between the two groups

圖2 IMRT(A)、Hy_IMRT(B)計劃放療劑量分布圖Fig.2 Comparison of radiotherapy dose between IMRT(A) and Hy_IMRT(B)

2 肺的劑量比較 對于患側肺V5Gy，Hy_IMRT低于IMRT(P＜0.05)；在V20Gy、V30Gy、V40Gy、Dmean方面，Hy_IMRT計劃均高于IMRT 計劃(P＜0.05)；健側肺的V5Gy，Hy_IMRT 顯著低于IMRT(P＜0.05)，見表2。說明Hy_IMRT 技術中患側肺受到＜5Gy 劑量的體積較IMRT 少，Hy_IMRT 對低劑量區和健側肺的保護更好。

表2 兩組計劃肺組織的劑量學比較Tab.2 Dosimetric comparison of lungs between the two groups

3 心臟劑量指標比較 Hy_IMRT 計劃的Dmean、V10Gy及V20Gy低于IMRT 計劃，且差異有統計學意義(P＜0.05)；而V30Gy、V40Gy，Hy_IMRT 高于IMRT，但差異無統計學意義(P＞0.05)(表3)。說明Hy_IMRT 技術能明顯降低患者心臟的平均受量，心臟受到＜20Gy 劑量的體積小于IMRT 技術。

表3 兩組計劃心臟的劑量學比較Tab.3 Dosimetric comparison of heart between the two groups

4 脊髓Dmax、健側乳腺Dmean、MU比較 Hy_IMRT 均低于IMRT，差異有統計學意義(P＜0.05)；在驗證計劃的通過率比較中，兩組計劃通過率相似(P＞0.05)(表4)。說明Hy_IMRT 技術能更好地保護脊髓及健側乳腺，尤其健側乳腺的保護能更好地預防乳腺二次腫瘤的發生。在執行放療計劃時，Hy_IMRT 技術跳數更少，效率更高。

表4 脊髓Dmax、健側乳腺Dmean、MU 比較Tab.4 Comparison of spinal cord Dmax,contralateral breast Dmean and MU

討論

早期乳腺癌保乳術后進行放射治療可提高病灶的局部控制率，使其達到與乳腺癌根治術相似的效果。由于放射治療會引起一些晚期并發癥，嚴重者可能導致死亡，所以必須要盡量減少對患者正常組織的放射損傷[11-12]。傳統的3D-CRT 計劃采用2 野照射，雖然治療時間較短，但放療靶區內劑量分布不均勻，靶區適行度較低，高劑量區范圍較大，對于正常器官的保護較差。與3D-CRT 相比，IMRT 技術通過多個射野角度，多子野權重優化設置，在很大程度上降低了正常組織的受照劑量并提高靶區適形度，但技術較復雜，每個照射野所包含的子野數較多，導致照射時間較長[13-15]。目前，全調強方式是乳腺癌根治術后放療患者或未考慮呼吸運動引起的靶區運動對于劑量分布影響而普遍采用的技術，如前所述，呼吸引起乳腺靶區運動幅度較大，需要在計劃設計時予以考慮。本研究中基于3D-CRT 技術的IMRT 混合調強技術，一方面考慮了呼吸引起的靶區運動對患者實際受劑量分布的影響，另外一方面由于使用BDP 功能，系統將彌補本底計劃中不足(熱點/冷點)，可提高靶區內劑量分布的適形性和均勻性。且其內外切線野的布野方式可以很好地降低肺內的低劑量區域面積，降低放射性肺炎的發生率。

相關研究表明，放射性肺炎的發生不僅與肺的平均劑量和V20Gy相關，V5Gy也與放射性肺損傷發生密切相關，是乳腺癌放療中不可忽略的問題[16-18]。本研究中，與單純IMRT 計劃相比，Hy_IMRT 通過80%處方劑量的適形布野，可以對肺組織進行遮擋，患側肺V5Gy低于IMRT，肺組織低劑量區受照射體積較IMRT 少。健側肺的V5Gy接近零，相比IMRT，幾乎未受到劑量照射。另外乳腺組織對放射線極為敏感，健側乳腺的保護對于降低二次患癌風險尤為重要。有研究表明，放射治療時心臟、健側乳腺受到的低劑量區域越少，放療引起的晚期不良反應及二次腫瘤的概率越小[19-20]，本研究中，患者心臟Dmean、V10Gy、V20Gy和健側乳腺的Dmean明顯小于IMRT，危及器官的低劑量區保護更好。IMRT 的CI 高于Hy_IMRT，表明IMRT 技術有更好的靶區適形性。IMRT 在患側肺的Dmean、V20Gy、V30Gy保護上具有優勢。從患者數據中發現，Hy_IMRT 的患側肺保護不如IMRT(肺體積均＜900cm3)，有可能與患者乳腺大小和靶區體積及位置有關。本研究局限之處：乳腺癌患者的放療靶區由一名放療科主任醫師勾畫完成，可能存在主觀性，另外后續的研究中我們可以增加病例數，并嚴格篩選病例的身高、體質量、臨床分期、靶區體積、是否做過新輔助化療等情況。

在計劃劑量驗證中，瓦里安影像驗證系統由于操作簡單，顯示結果及時，被越來越多用于調強放療的劑量驗證中。本研究結果顯示Hy_IMRT的Gamma 通過率為98.57%±1.06%，IMRT 的通過率為99.86%±0.15%，Gamma 通過率的平均值均＞97%，說明這兩種計劃方法的PD 驗證結果總體上都較好。

綜上所述，對于早期保乳術且無鎖骨上淋巴結轉移的患者，Hy_IMRT 中80%的處方劑量能確保靶區隨呼吸運動不受影響，靶區高劑量區體積和高點都低于IMRT，尤其在正常組織的保護上表現出了明顯的優勢，而IMRT 中靶區能接受更高的平均劑量，對于降低危及器官的高劑量區有明顯的優勢。Hy_IMRT 和IMRT 計劃的劑量驗證通過率都較好。針對這些特點，對于此類乳腺癌患者，臨床設計計劃時可根據患者實際情況(如心肺功能狀況、肺組織的體積、腫瘤靶區大小)和病情需要選擇合適的放療技術。