軍團菌肺炎臨床分析并文獻復習

段智梅，魏騰陳,2，王凱飛，徐 軼，解立新，謝 菲

1 解放軍總醫院 呼吸與危重癥醫學部，北京 100853；2 聯勤保障部隊第 907 醫院 呼吸內科，福建南平353000

軍團菌肺炎(Legionella pneumonia，Lp)又稱軍團菌病(Legionnaires’ disease，LD)，是一種主要由嗜肺軍團菌(Legionella pneumophila，LP)引起的肺部感染性疾病，常表現為嚴重且可能致命的肺炎，死亡率可達10%～46%，有時可呈暴發，近年來其發病率呈增高趨勢[1-5]。由于其臨床表現及影像學表現不典型，易造成誤診及漏診[3]。本文回顧解放軍總醫院第一醫學中心診斷的9 例散發Lp 病例的臨床資料，分析臨床特征、影像學表現、治療及轉歸等，以提高對該疾病的診治水平。

資料與方法

1 資料收集 解放軍總醫院第一醫學中心2019 年3 月- 2021 年10 月診斷為Lp 的全部9 例患者臨床資料。本研究通過醫院倫理委員會審核(倫理號：S2019-266-02)。

2 方法 收集患者的人口學資料、基礎疾病、臨床表現、實驗室檢查、影像學檢查、診斷方法、治療及轉歸等。

結果

1 人口學資料及臨床表現 9 例Lp 患者中6 例男性，3 例女性，中位年齡66(25～82)歲。2 例有吸煙史，2 例有明確旅居史，1 例發病前有淋雨史，1 例血液系統惡性腫瘤患者發病前曾有進食外賣史。9 例均急性起病，均表現有發熱、咳嗽，體溫高峰多在39.0～40.0℃，咳嗽，無明顯咳痰，大多數患者伴有呼吸困難或胸悶。9 例均有基礎疾病，5 例因基礎疾病應用激素及免疫抑制劑或化療等(1 例IgA 腎病、2 例血液系統腫瘤，2 例風濕免疫系統疾病)，4 例有2 型糖尿病、高血壓、冠心病等慢性基礎疾病。見表1。

表1 9 例Lp 患者人口學資料及臨床表現Tab.1 Demographic information and clinical manifestations of the 9 patients with Legionella pneumonia

2 實驗室檢查 血常規提示5 例白細胞計數明顯升高，2 例血液系統惡性腫瘤患者出現血紅蛋白、白細胞計數及血小板計數明顯降低；8 例出現中性粒細胞百分比明顯升高，在90%以上；7 例出現淋巴細胞百分比明顯下降。感染指標提示9 例C 反應蛋白及白細胞介素-6 均升高；7 例降鈣素原明顯升高，1 例高達72.89ng/mL。5 例出現鏡下血尿。8 例出現低蛋白血癥，3 例肝酶升高。2 例肌酐升高，5 例尿素氮升高。2 例血鈉下降；8 例血鉀下降，1 例血鉀升高；6 例血磷下降，1 例血磷升高。5 例乳酸脫氫酶升高，8 例腦利鈉肽明顯升高。6 例合并其他細菌感染。見表2。

表2 9 例Lp 患者實驗室檢查Tab.2 Laboratory testing of the 9 patients with Legionella pneumonia

3 影像學表現 9 例胸部CT 主要表現為滲出及實變，周圍可見磨玻璃影，病灶內可見支氣管充氣征，以雙肺病變為主。5 例伴有胸腔積液，2 例胸膜增厚。見表3 和圖1。

表3 9 例Lp 患者影像學表現Tab.3 Imaging examination of the 9 patients with Legionella pneumonia

圖1 Lp 患者胸部影像表現Fig.1 Chest imaging of Legionella pneumonia

4 診斷 9 例均符合2016 年中國成人社區獲得性肺炎(CAP)臨床診斷標準[6]，并分別通過痰、肺泡灌洗液和(或)血宏基因組二代測序(mNGS)檢測到軍團菌核酸片段、尿軍團菌抗原陽性、軍團菌抗體陽性等明確診斷。見表2。

5 治療及預后 9 例發病到確診時間均在1 周及以上，6 例APACHEⅡ ≥ 15 分；呼吸支持方式上，3 例氣管插管，4 例給予經鼻高流量氧氣濕化治療儀治療。所有患者均出現多系統受累，受累系統除呼吸系統外，以消化系統、神經系統及內環境紊亂為著。明確診斷前予經驗性抗感染治療，5 例予左氧氟沙星經驗性抗感染，確診為Lp 后9 例均調整為以左氧氟沙星或米諾環素為基礎的治療方案。合并其他細菌感染的患者較無其他細菌感染的患者病情重、治療時間長、治療花費高。9 例住院時間為7～45 d，治療療程為1 ～7 周。8 例好轉出院，1 例因呼吸衰竭及感染性休克死亡。見表4。

表4 9 例Lp 患者治療及預后Tab.4 Treatment adjustment and outcome of the 9 patients with Legionella pneumonia

討論

嗜肺軍團菌是軍團菌的一種，屬需氧革蘭染色陰性、細胞內寄生菌[3]，因1976 年人類首次暴發感染而命名。軍團菌廣泛存在于自然界，尤其是溫暖潮濕的環境，如天然水源、人工冷水、熱水系統、潮濕的土壤及肥料中[1,5]。其引起的臨床表現多種多樣，從稱為龐蒂亞克熱(pontiac fever，PF)的輕度自限性發熱性疾病到嚴重且可能致命的肺炎，即軍團菌病，有時可暴發流行[4]。降雨、高濕度和在有堆肥的花園中工作是感染軍團菌病的危險因素[7]。本研究病例中1 例淋雨后出現感染。

近90% Lp 是由嗜肺軍團菌引起的一種非動物疫源性、非典型肺炎[5,8-9]。嗜肺軍團菌可分為15 個血清型，美國及歐洲最常見的致病血清型為1 型，占總體病例的90%；而澳大利亞、新西蘭的軍團菌病例中，長灘軍團菌占50%～60%[5]。人類可因吸入受污染的人造水源(如淋浴、熱水浴缸、空調冷卻水塔、飲水機等)產生的含軍團菌的氣溶膠引起Lp[1-2,5]。本研究病例中2 例有明確旅居史及空調、淋浴使用史。

嗜肺軍團菌屬于胞內寄生病原菌，病原菌經肺吸入后，首先進入肺泡巨噬細胞，通過獨特的分泌系統(Ⅳ型分泌系統，T4SS)形成一個與膜結合的復制生態位，稱為軍團菌包含液泡(legionellacontaining vacuole，LCV)，使其能夠逃避溶酶體降解、躲避細胞內防御和截獲營養物質以進行細菌復制[1,5,8,10-11]。嗜肺軍團菌在體內存在雙相的生存周期，即無毒性的復制相及有毒性的傳播相。雙相周期的轉化主要依賴于碳存儲調節因子A(carbon storage regulator A，CsrA)，一種RNA 結合蛋白，當在營養豐富的LCV 中，CsrA 高表達，軍團菌呈復制相，無鞭毛，可持續16～20 h；當營養物質消耗殆盡或細菌密度較高狀態下，CsrA低表達，軍團菌釋放出毒力因子，使宿主細胞破裂。此時的軍團菌帶有鞭毛，具有高度的運動性和致病力，表達傳播特性，如運動性、滲透性、耐酸性及細胞毒性，從破裂的宿主細胞中逃出，被新的巨噬細胞吞噬，開啟下一輪的感染[5,11]。軍團菌進入人體后是否發展為嚴重的感染性疾病與其是否在細胞內大量復制有關[1]。軍團菌進入人體后，首先激活固有免疫應答，產生對其的清除作用。單核細胞、中性粒細胞、自然殺傷細胞等固有免疫細胞均在這一過程中起重要作用。CD4+T淋巴細胞、CD8+T 淋巴細胞及B 細胞同樣參與軍團菌感染的適應性免疫[1]。

軍團菌肺炎的急性期病理改變為纖維素性肺炎和急性彌漫性肺泡損傷，常見散在小膿腫，后期肺部滲出物和透明膜機化及間質纖維化。約1/3 患者累及胸膜，呈漿液性、漿液纖維素性或化膿性胸膜炎改變。軍團菌本身擁有的抗原，如脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)、鞭毛蛋白、熱休克蛋白、外膜蛋白等，可經淋巴及血行播散至肺外器官，引起多系統癥狀。表現為急性纖維蛋白化膿性肺炎，呈小葉性分布，迅速進展，極易發展為致命的軍團菌感染。軍團菌感染后的嚴重程度與細菌量及感染宿主的免疫程度相關[1]。本研究中4 例應用激素 + 免疫抑制劑/化療患者，APACHEⅡ評分均屬重癥，其中1 例治療無效死亡。

軍團菌在感染人體后的表現存在個體差異，一部分健康人在感染軍團菌后并未出現嚴重的肺炎，而是表現為自限性的PF[1]，一部分患者進展為感染性休克、多臟器功能衰竭需要ECMO 支持等[3,12-13]。目前的臨床研究認為存在高危因素的患者更易患嚴重的軍團菌病[1]。軍團菌感染的高危因素包括夏末秋初、50 歲以上人群、男性、吸煙、伴有慢性肺部基礎疾病、糖尿病、惡性腫瘤、免疫功能不全患者、實體器官移植、同體/異體造血干細胞移植、人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染患者以及接觸受污染的水源等[3,5,13]。本文9 例散發患者無明顯季節性分布，其中男性6 例，女性3 例。2 例有吸煙史。除2 例(均為應用激素+免疫抑制劑/化療)外，余7 例年齡均在50 歲以上。

Lp 的臨床表現及實驗室檢查常缺乏特異性。其常見臨床表現為高熱、寒戰、干咳、呼吸困難、胸膜炎樣胸痛、頭痛、肌痛、全身乏力、譫妄等。Lp 臨床癥狀缺乏特異性，但常伴有消化道癥狀、中樞神經系統癥狀等肺外表現。肺外表現常見。神經系統的常見癥狀為頭痛，精神狀態改變，如譫妄、嗜睡。心臟癥狀主要表現為相對緩脈。消化系統表現為惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、水樣便及轉氨酶升高。泌尿系統表現為早期一過性鏡下血尿及腎功能受損。實驗室檢查可有白細胞及中性粒細胞升高，C 反應蛋白、降鈣素原、白細胞介素-6 升高及紅細胞沉降率增快，肌酸激酶、乳酸脫氫酶升高，電解質紊亂等[3,13-15]。本研究中9 例均表現有發熱、干咳及不同程度的呼吸困難；9 例均表現為多系統受累，消化系統受累最常見，6 例出現腹痛、腹瀉，3 例出現轉氨酶升高，5 例出現相對緩脈，病例1、病例2 在病程中出現譫妄，病例9 出現嗜睡。實驗室檢查與文獻相符，9 例C 反應蛋白、白細胞介素-6 均有升高，5 例白細胞計數、7 例降鈣素原、8 例中性粒細胞比例均明顯升高；鏡下血尿、腎功能、肝功能異常、電解質紊亂等也較常見。

Lp 胸部影像無特異性，胸片早期常為單葉邊界不清的斑片狀含氣浸潤影，數天內快速進展為實變影伴支氣管充氣征，雙側不對稱分布，偶見壞死性空洞影。而在免疫抑制患者多為雙肺浸潤，空洞易見。胸部高分辨率CT 表現為多段、多葉的實變影，其內可見支氣管充氣征，周圍可見磨玻璃影，病情進展，可見空洞形成，患側胸膜受累，可有少量胸腔積液，淋巴結腫大少見[13]。本研究中9 例均表現為多段受累，7 例出現多葉受累，均表現為斑片狀密度增高影或實變影，周圍可見磨玻璃影，其內可見支氣管充氣征，5 例伴有胸腔積液，2 例伴胸膜肥厚，僅1 例出現淋巴結腫大，與文獻報道類似。

根據臨床癥狀、影像學表現及流行病學史，需要與肺炎鏈球菌性肺炎、肺炎克雷伯菌肺炎、葡萄球菌肺炎、支原體肺炎、鸚鵡熱衣原體肺炎、流感病毒肺炎、COVID-19、腺病毒肺炎、真菌性肺炎等相鑒別[3,13-14,16]。流感病毒性肺炎、COVID-19 的流行病學史可作為主要鑒別診斷要點。重癥的鸚鵡熱與重癥的軍團病有很多相似之處，包括肺外表現、生物學特征和臨床檢驗結果等。鸚鵡熱患者鳥禽類接觸史是重要的鑒別要點。發病前2 周的旅游及賓館居住史可作為軍團菌肺炎的重要病史。

Lp 確診依賴實驗室檢查，包括軍團菌尿抗原、免疫熒光抗體和酶聯免疫吸附試驗，或從痰、肺泡灌洗液、胸腔積液、血液等標本中培養分離病原體[9]。軍團菌尿抗原只針對嗜肺軍團菌血清1 型，陽性可確診[9]。標本培養是軍團菌病的診斷金標準[9]，但因營養要求苛刻，培養時間長等不利于軍團菌病的診治。目前mNGS 檢測尚未作為軍團菌感染常規病原檢測技術，但相較于傳統臨床微生物學檢測方法，其具有無需培養，無需預設，同時廣覆蓋多種類型病原體的特點，使得臨床能夠快速、全面和準確地檢測感染相關病原體，尤其是對于傳統臨床微生物學難以檢測的、少見的或混合感染[17]。本研究9 例中，6 例軍團菌尿抗原陽性、5 例肺泡灌洗液mNGS、5 例血mNGS、2 例痰mNGS 及1 例軍團菌抗體陽性而診斷。其中病例1、病例7、病例8 血NGS 也出現較高的軍團菌序列數，提示對于危重癥患者如不能完成支氣管鏡檢查或誘導痰mNGS 檢測，血液也可以作為一種選擇。

本病的治療應選擇細胞內活性高的抗生素，如大環內酯(紅霉素、阿奇霉素等)、新氟喹諾酮類、利福平、多西環素、米諾環素等抗菌藥物[3]。由于左氧氟沙星和阿奇霉素有殺菌作用，在細胞內能達到較高濃度，可穿透肺組織，且能有效對抗可造成人類感染的各種軍團菌，故為軍團菌病的首選治療用藥。至少治療5d，直到其臨床情況穩定且至少48h 無發熱時才考慮停止治療。重度肺炎或同時患有其他慢性疾病時可能見效較慢，通常需要治療7～10d，對于免疫抑制宿主，推薦左氧氟沙星21d 的療程[3]。研究顯示對軍團菌屬所致CAP 患者未及時采取適宜的抗生素治療會增加死亡率[18]。Lp 預后不良的因素包括年齡、慢性肺部基礎疾病、免疫功能低下、多葉受累、嚴重低氧需要機械通氣支持、終末期腎病、延遲使用恰當的抗生素、HIV 感染、糖尿病、膿毒性休克、低鈉血癥等[3]。由于軍團菌病在未經診斷性檢查時難以與其他肺炎類型區分，故我們在經驗性治療時傾向于納入針對非典型病原體的抗生素[6,19]。本組明確診斷前予經驗性抗感染治療，5例給予左氧氟沙星經驗性抗感染，確診為Lp 后9 例均調整為以左氧氟沙星或米諾環素為基礎的治療方案，療程為1～7 周。8 例好轉出院，1 例系統性血管炎應用激素及免疫抑制劑而出現免疫功能低下的74 歲女性，最終因呼吸衰竭、感染性休克死亡。

綜上所述，當患者疑診為社區獲得性肺炎，伴有神經系統、心血管系統、消化系統等癥狀，同時出現低鈉血癥、低磷血癥，且為β 內酰胺類抗生素治療無效的肺炎時應考慮Lp 可能[3,13-14]。推定診斷應盡快完善特異性檢測和抗軍團菌治療，以防止發展為重癥及死亡。