不同劑量腎上腺素對Stanford A 型夾層患者術后神經系統缺血再灌注損傷生物標志物的影響

孫云天，范運龍，宋 超，朱思明，董兆瑞，肖蒼松

1 解放軍醫學院，北京 100853；2 解放軍總醫院第一醫學中心 心血管外科，北京 100853

Stanford A 型夾層(Stanford type A aortic dissection，TAAD)是導致患者死亡的最常見的主動脈疾病[1-3]。在中國心臟大血管領域，孫氏手術被認為是治療TAAD 的最有效外科術式[4-5]。孫氏手術的創新性在于使用四分叉移植物進行全主動脈弓置換，并在降主動脈中置入經過特殊設計的冷凍象鼻支架[4-5]。以往文獻報道中稱，孫氏手術常伴隨神經系統灌注不足和缺血再灌注(ischemiareperfusion，I/R)損傷，從而引起截癱、精神障礙、感覺、運動功能障礙等嚴重的神經系統并發癥[6-7]。腎上腺素屬于兒茶酚胺類藥物，它通過激動β1 受體和α 受體，增加心肌收縮力和心率而增加心排血量，并收縮小血管[8]。TAAD 患者術后通常使用腎上腺素調節血壓，維持循環。但大劑量腎上腺素會強烈收縮血管，增加血管阻力，引起微循環障礙[9-12]。而神經系統的微循環障礙，在神經系統I/R 損傷中發揮重要作用[12-14]。但也有些研究持相反觀點，唐元梁等[15]的研究表明由于脊髓微血管有豐富的交感神經分布，在I/R 損傷后應用α 受體和β 受體腎上腺素能活性藥物可以維持平均動脈壓的穩定，對脊髓I/R 損傷的早期治療有很大益處。神經系統的I/R 損傷會大量產生活性氧(reactive oxygen species，ROS)，引起抗氧化酶失活，機體的防御屏障被破壞，攻擊神經元引發損傷。研究表明，氧化應激的觸發和大量ROS的存在會引起機體炎癥反應和免疫反應[16-18]。過量ROS 會導致神經元核因子κB(nuclear factor-κB，NF-κB)的轉錄增強，進而產生大量的白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)和腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)，加重炎癥反應[19-20]。ROS 的大量積累還會誘導腦I/R 損傷中神經元的自噬[21-22]。此外，有證據表明神經元特異性烯醇化酶(neuron specific enolase，NSE)、單胺氧化酶(monoamine oxidase，MAO)也可作為神經系統I/R 損傷潛在的生物標志物。既往研究多數基于動物模型，臨床神經系統I/R 損傷標志物的相關研究較少。本研究通過回顧分析Stanford A 型夾層患者神經系統I/R 損傷生物標志物的檢測數據，探討不同劑量腎上腺素對患者術后神經系統I/R 損傷生物標志物的影響。

資料與方法

1 患者資料 選取2012 年1 月- 2019 年1 月解放軍總醫院第一醫學中心收治的TAAD 患者。納入標準：1)年齡18～75 歲；2)術前經主動脈CTA 確診為TAAD；3)在發病兩個星期內進行孫氏手術治療；4)術中應用深低溫停循環(deep hypothermia and circulatory arrest，DHCA)并經右側腋動脈插管選擇性單側腦灌注技術進行腦保護；5)術后使用或不使用腎上腺素治療。排除標準：1)術前被確診為神經系統疾病和精神系統疾病；2)既往出現急性冠脈綜合征；3)既往出現心臟停搏；4)既往出現內臟或外周器官灌注不良；5)既往出現低氧血癥；既往有其他心臟病病史；6)術中死亡及術后48 h 內死亡；7)術后48 h 內出現神經或精神系統癥狀(排除麻醉藥物及神經保護劑對本研究的影響[23-24])。本研究已通過美國臨床試驗數據庫(https://clinicaltrials.gov)的審查，注冊編號為NCT05151536。

2 手術方法 在DHCA 的條件下，患者均進行順行性腦灌注，同時用冰帽加強腦保護。采取前正中開胸，阻斷升主動脈，經左右冠狀動脈開口灌注HTK 停跳液。在竇管交界上方約3 cm 處進行橫切，明確破口位置，行主動脈竇部成形。降溫至肛溫21℃、鼻咽溫度18.5℃，游離主動脈弓上三支，在三支血管根部進行阻斷，開放升主動脈阻斷鉗，經腋動脈繼續腦灌注，開始下半身停循環。在進行全弓置換前，首先在降主動脈內置入象鼻支架。離斷主動脈弓上三支血管，將四分支人造血管的兩分支分別與左鎖骨下和左側頸動脈吻合，阻斷人造血管的兩端，用另一體外循環動脈管與人造血管灌注的分支連接，行雙側頸動脈腦灌注。再次修建弓部近端并整形，與人造血管主干吻合，恢復下半身灌注。適當修建人造血管主干近端，與升主動脈殘端吻合。最后將四分支人造血管的最后一個分支與無名動脈吻合，徹底排氣。在靜脈血氧飽和度大于80%后開始復溫。復溫至肛溫34℃，逐漸停止體外循環，經食管超聲評估心室收縮運動和瓣膜功能。徹底止血，魚精蛋白中和肝素，逐層關胸。

3 分組和腎上腺素治療方法 應用腎上腺素治療患者(華潤雙鶴藥業股份有限公司，規格：1 mg，批準文號：國藥準字H111021685)采用靜脈泵入方式給藥，患者血壓穩定時停藥。根據是否應用腎上腺素和應用劑量將患者分組，分為未使用腎上腺素組、低劑量組和高劑量組。其中低劑量組為術后使用腎上腺素劑量≤0.03 μg/(kg·min)，而高劑量組使用劑量＞0.03 μg/(kg·min)[25]。

4 觀察指標 1)三組在腎上腺素治療48 h 后的神經系統并發癥，由兩名經驗豐富的醫生鑒別，主要從5 個方面：意識障礙、精神障礙、運動系統異常、感覺系統異常和反射異常。2)對三組術后0 h、48 h、54 h、72 h 的IL-6、TNF-α、乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)、MAO、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、NSE 檢測值進行比較，觀察腎上腺素的應用對神經系統I/R 損傷的影響。

5 統計學方法 統計學處理采用SPSS20.0 統計學軟件進行數據分析，計量資料以±s表示，組間比較采用方差分析；計數資料采用例數(百分比)表示，組間比較采用χ2檢驗。不同時間點的計量資料比較采用重復測量方差分析，P＜0.05為差異有統計學意義。

結果

1 三組一般資料比較 腎上腺素未使用組、低劑量組、高劑量組性別、年齡、圍術期指標等方面的差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 三組TAAD 患者一般資料比較Tab.1 Comparison of general data among TAAD patients of the three groups

2 三組腎上腺素治療48 h 后的神經系統表現比較 意識障礙、感覺系統異常、反射異常的發生率在腎上腺素高劑量組、低劑量組和未使用組依次下降，組間比較差異均有統計學意義(P均＜0.05)。見表2。

表2 三組患者術后腎上腺素治療48 h 后的神經系統表現比較(n, %)Tab.2 Comparison of nervous system manifestations between the three groups at 48 hours after operation (n, %)

3 三組不同時間點神經系統I/R 損傷標志物的動態水平比較 重復測量方差分析結果顯示，時間因素與腎上腺素劑量存在交互作用(P＜0.05)，不同劑量對6 種標志物的檢測值有影響(P＜0.05)，不同時間對檢測值也存在影響(P＜0.05)。組間比較顯示，0 h 時三組標志物的檢測值差異無統計學意義(P＞0.05)，48 h 后高劑量組LDH 的檢測值高于其他兩組(P＜0.05)，54 h 和72 h 高劑量組后6 種標志物的檢測值均明顯高于其他兩組(P＜0.05)。 此外，48 h 后低劑量組LDH 的檢測值高于未使用腎上腺素組(P＜0.05)，54 h 及72 h 后低劑量組6 種標志物的檢測值均明顯高于未使用腎上腺素組(P＜0.05)。 見表3 和表4。

表3 三組TAAD 患者不同時間點IL-6、TNF-α 和LDH 的動態水平比較Tab.3 Comparison of IL-6,TNF-α and LDH levels between the three groups at different time points

表4 三組TAAD 患者不同時間點MAO、SOD 和NSE 的水平動態比較Tab.4 Comparison of MAO,SOD and NSE levels between the three groups at different time points

4 三組不同時間點神經系統I/R 損傷標志物的變化趨勢比較 三組各標志物檢測值從術后0 h 開始下降，48 h 后低劑量組和高劑量組呈上升趨勢，未使用組繼續呈緩慢下降趨勢。從折線圖的斜率變化可以看出，術后48～72 h 階段，高劑量組IL-6、TNF-α、SOD 與NSE 的上升趨勢相比低劑量組更明顯，均超過臨床正常值(圖1)。各標志物臨床正常值的參考范圍：IL-6 (0.37～0.46) ng/L，TNF-α (0.74～1.54) ng/mL，LDH (40～250) U/L，MAO(0～12) U/L，SOD (129～216) U/mL，NSE (0 ～16.3) ng/mL。

圖1 三組TAAD 患者術后腎上腺素治療不同時間點神經系統I/R 損傷標志物的變化趨勢Fig.1 Changes of neurological I/R injury markers at different time points after epinephrine treatment in TAAD patients of the three groups

討論

我們的研究發現，孫氏手術術后的TAAD 患者在臨床上使用高劑量腎上腺素的患者出現意識障礙、感覺系統異常、反射異常癥狀的概率更高，這與西方同類臨床研究的結果相近[12,26]。相對而言，低劑量腎上腺素[≤0.03 μg/(kg·min)]神經系統損傷的發生率較低。

孫氏手術由于主動脈阻斷時間過久等原因，容易導致神經系統的缺血再灌注損傷[27-28]。國內外相關報道表明，該術式術后患者神經損傷的發生率高達13.8%[6-7,29]。Flores 等[30]的研究發現即使在術中采取了冰帽、腋動脈插管、低溫、雙側腦灌注等保護神經系統的方法，冷凍象鼻支架造成術后神經系統尤其是脊髓的I/R 損傷的發生率依然較高。這可能與體外循環誘發的全身炎癥反應、血流動力學紊亂、下半身停循環造成的I/R 損傷有緊密的聯系。根據折線圖的變化，我們發現TAAD 患者在術后0～48 h 神經系統I/R 損傷生物標志物檢測值呈下降趨勢，這是因為使用右美托咪定、甘露醇等神經系統保護劑的緣故[31-33]；而在術后48～72 h，高劑量組IL-6、TNF-α、SOD 和NSE 上升趨勢更顯著，而LDH 和MAO 的上升趨勢較平緩，這是因為使用還原型谷胱甘肽等保肝藥物和鎮痛藥物起抑制作用的緣故[18,34-35]。由此可見，高劑量的腎上腺素會提高TAAD 患者術后48 h 的神經系統I/R 損傷生物標志物的水平，增加神經系統再次損傷的風險。

關于神經系統I/R 損傷生物標志物的動物實驗研究較多，而臨床研究甚少。汪繼[36]的研究表明大鼠腦I/R 損傷會導致局部腦組織缺血缺氧，神經元、內皮細胞、小膠質細胞被激活，產生大量IL-1、IL-6、TNF-α、TGF-β 等細胞因子，活化白細胞和中性粒細胞，引起炎癥反應。王永超[37]的研究認為神經系統I/R 損傷會使機體內ROS 的含量驟升，氧化應激加重，使得體內ROS 與抗氧化酶(如SOD)的平衡體系被破壞，導致神經元內核酸損傷、基因修復功能喪失，進而引發神經元壞死或凋亡模式的神經元死亡。田恒力[38]的研究發現在腦組織I/R 損傷造成嚴重的缺血缺氧后，腦細胞膜通透性增高，鈣離子內流增多，使細胞內鈣離子含量超負荷。這種現象可以引起一系列酶促反應，使具有損傷細胞膜脂質的ROS 生成增多，造成LDH 的外漏，進一步損傷腦組織。本研究發現，與其他兩組相比，高劑量組的6 種標志物檢測值在手術54 h 和72 h 后有更明顯的差異。結合折線圖的變化，我們認為IL-6、TNF-α、SOD和NSE 水平對TAAD 患者使用腎上腺素導致的神經系統I/R 損傷有更好的預警作用。

本研究也存在一些不足之處。首先，本研究是一個單中心回顧性研究，收集的樣本數量較小；其次，血清學指標和臨床表現不具有絕對性；最后，雖然我們建議在控制病情的基礎上適當減少腎上腺素的用量，但是腎上腺素在臨床使用中需要結合患者病情的發展，本研究存在一定的局限性。

綜上所述，本研究認為Stanford A 型夾層患者行孫氏手術后給予低劑量腎上腺素安全性較高，有利于降低患者神經系統再次損傷的危險性，改善患者預后。

利益沖突聲明：本文作者聲明無利益沖突。