70歲及以上臨床晚期胃癌患者化療相關(guān)不良反應(yīng)的列線圖預(yù)測模型的構(gòu)建與驗證*

谷俊杰 楊瑩 王晨宇 高洋 由婷婷 白春梅 趙林

胃癌是一種常見的惡性腫瘤，也是癌癥相關(guān)的主要死因之一[1]。胃癌的發(fā)病率隨年齡增長而增加，特別是≥70歲的老年胃癌患者值得重點關(guān)注。進展期胃癌患者的主要治療策略之一為化療。然而，因老年患者化療相關(guān)毒性（chemotherapy related toxicities，CRT）的發(fā)生風(fēng)險更高，真實世界中老年患者常存在治療不足[2-3]。臨床研究中常排除老年患者，因此前瞻性臨床試驗也較難回答“老年胃癌患者是否能很好地耐受化療”的問題。因此，為篩選CRT相關(guān)的危險因素及可耐受化療的≥70歲晚期胃癌患者，本研究建立了CRT發(fā)生概率的預(yù)測模型。

化療藥物可引起多種不良反應(yīng)，常見的有骨髓抑制、消化道反應(yīng)、心臟毒性等，嚴重者甚至危及生命。參考通用不良反應(yīng)術(shù)語標準5.0（CTCAE 5.0），CRT可以分為1～5級，其中3級及以上屬于嚴重不良反應(yīng)，4級危及生命，5級為藥物相關(guān)死亡事件，本研究的CRT主要涉及3～4級化療相關(guān)不良反應(yīng)。既往研究表明老年患者存在多種CRT相關(guān)危險因素[4-8]，但由于不同的問卷、主觀因素和回憶偏差等可能影響結(jié)果，這些模型難以在臨床實踐中應(yīng)用。列線圖已廣泛應(yīng)用于不同的疾病模型，以提供高度精確的、個性化的循證依據(jù)[9-10]，其中包括預(yù)測晚期癌癥患者的CRT，但尚缺乏用于預(yù)測≥70歲老年胃癌患者CRT發(fā)生風(fēng)險的相關(guān)報道。

因此，本研究旨在探討CRT的危險因素，并利用≥70歲老年胃癌患者的臨床病理學(xué)和血液學(xué)變量建立列線圖預(yù)測模型，并驗證其一致性。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

回顧性選取2003年7月至2020年8月間就診于北京協(xié)和醫(yī)院的老年胃癌患者。納入標準: 1）經(jīng)組織學(xué)或細胞學(xué)證實為胃癌的患者；2）年齡≥70歲；3）患者接受過化療治療，包括希羅達、替吉奧（S-1）、奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶（FOLFOX、XELOX、SOX）、紫杉醇、多西他賽、伊立替康。排除標準：1）未進行不良反應(yīng)評估的患者；2）缺乏臨床病理學(xué)及血液學(xué)基線數(shù)據(jù)的患者。所有入組患者在化療前均被告知實驗流程并簽署知情同意書。根據(jù)上述標準，本研究共納入178例患者。

1.2 方法

1.2.1 數(shù)據(jù)收集 采集178例患者的臨床病理學(xué)和血液學(xué)數(shù)據(jù)。基線數(shù)據(jù)包括性別、年齡、體質(zhì)量減輕、東部腫瘤協(xié)作組評分（ECOG）、TNM分期。其中TNM分期參照第6版或第7版美國癌癥聯(lián)合委員會（AJCC）惡性腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分級確定。血液學(xué)數(shù)據(jù)包括化療前血常規(guī)、白蛋白水平、乳酸脫氫酶水平和肌酐水平。根據(jù)CTCAE 5.0確定患者是否發(fā)生化療后3～4級不良反應(yīng)（主要包括骨髓抑制、消化道反應(yīng)、神經(jīng)毒性、心臟毒性等），即CRT。

1.2.2 模型建立及驗證 為了研究變量與CRT之間的關(guān)系，本研究進行了單因素和多因素Logistic回歸分析。多因素分析納入了在單因素分析中與CRT潛在相關(guān)的預(yù)測變量（P<0.3）。將多因素Logistic回歸分析中相關(guān)性顯著的變量納入列線圖模型。列線圖可以通過以下步驟來解讀：1）在分數(shù)的軸線上畫一條垂線；2）賦予每個預(yù)測指標分值；3）把總分加起來；4）從總得分軸上畫一條垂線，對應(yīng)列線圖下端的數(shù)值即為CRT的概率。判別能力是指模型準確判別事件與非事件差異的能力，采用受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic，ROC）分析來評估模型的判別能力。通過自舉重采樣技術(shù)進一步驗證了模型的準確性。利用校準曲線檢測訓(xùn)練隊列中觀測組與預(yù)測組的一致性。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 27.0軟件包、R軟件（該模型使用到“l(fā)rm”、“nomogram”、“calibrate”函數(shù)）進行統(tǒng)計學(xué)分析。采用描述性統(tǒng)計方法來描述研究人群、血液學(xué)指標和CRT發(fā)生率。采用單因素和多因素Logistic回歸模型評價CRT與各變量的相關(guān)性。P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者特征

研究共納入178例患者，中位年齡為74歲，男性患者140例（78.7%），73例（41%）患者發(fā)生3～4級CRT。化療前血小板水平（96～551）×109/L，中位值為217×109/L；肌酐清除率（creatinine clearance rate，Ccr）25～118 mL/min，中位值為60 mL/min（表1）。

表1 178例老年胃癌患者的臨床病理學(xué)、血液學(xué)和化療特征

2.2 CRT相關(guān)危險因素

通過多因素分析發(fā)現(xiàn)男性患者的CRT風(fēng)險低于女性患者（OR=0.566，95%CI：0.232～1.365；P=0.200）；ECOG 0分患者的CRT風(fēng)險顯著低于≥1分患者（OR=0.386，95%CI：0.187～0.797；P=0.010）；無體質(zhì)量下降的患者發(fā)生CRT的風(fēng)險明顯低于體質(zhì)量下降的患者（OR=0.374，95%CI：0.183～0.765；P=0.007）；化療前血白蛋白水平≥30 g/L的患者發(fā)生CRT的風(fēng)險低于血白蛋白水平<30 g/L的患者（OR=0.428，95%CI：0.090～2.029；P=0.285）；化療前中性粒細胞與淋巴細胞比值（neutrophil and lymphocyte ratio，NLR)≥4的患者發(fā)生CRT的風(fēng)險低于NLR<4的患者（OR=0.662，95%CI：0.301～1.454；P=0.304）；化療前血小板水平較高的患者CRT風(fēng)險較低（OR=0.996，95%CI：0.991～1.000；P=0.079）；化療前乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）≤160 g/L的患者CRT風(fēng)險低于LDH >160 g/L的患者（OR=0.680，95%CI：0.311～1.486；P=0.333）；患者的CRT發(fā)生率在年齡、腫瘤分期、化療前Ccr等方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（表2）。

表2 單因素及多因素模型分析化療相關(guān)不良反應(yīng)與臨床特征變量的相關(guān)性

表2 單因素及多因素模型分析化療相關(guān)不良反應(yīng)與臨床特征變量的相關(guān)性 （續(xù)表2）

2.3 CRT相關(guān)列線圖

因年齡、化療前LDH水平與本研究患者發(fā)生CRT的相關(guān)性不夠緊密，最終的列線圖模型中未納入年齡、化療前LDH水平這兩個變量。基于其他6個預(yù)測因子，構(gòu)建列線圖模型來估計CRT發(fā)生的概率（圖1）。每一個變量對應(yīng)的線段上都標注了刻度，代表了該變量的取值范圍，而線段的長度則反映了該因素對結(jié)局事件的貢獻大小。所有變量取值后對應(yīng)的單項分數(shù)加起來的總分數(shù)，對應(yīng)該個體的CRT發(fā)生概率。

2.4 模型驗證

采用自舉重采樣技術(shù)對ROC曲線進行分析，并測定列線圖的精度。該模型的ROC曲線下面積（AUC）為0.716（95%CI：0.677～0.755），具有較好的診斷能力（圖2）。該模型的校正曲線表明該訓(xùn)練隊列的觀察組與預(yù)測組有較好的吻合性（圖3）。

3 討論

≥70歲的老年癌癥患者常伴有各種疾病，化療的風(fēng)險可能大于其益處。真實世界中這些患者多數(shù)選擇姑息治療而不是全身化療以緩解癥狀。如何客觀地篩選出可能從化療中獲益且耐受良好的老年患者值得研究。列線圖模型已被用于預(yù)測轉(zhuǎn)移性胃癌患者一線化療的生存期[11-12]，或預(yù)測轉(zhuǎn)移性胃癌患者對新輔助化療的病理學(xué)完全緩解率[13]。這些研究證實對于老年晚期胃癌患者而言化療是有效的。然而，目前尚缺乏預(yù)測≥70歲晚期胃癌患者化療相關(guān)不良反應(yīng)的列線圖模型。因此，本研究利用現(xiàn)有的臨床病理特征和化療前血液學(xué)變量建立了列線圖模型。

本模型納入了既往研究報道與CRT相關(guān)的6個臨床變量：ECOG≥1分、性別[14]、低白蛋白血癥[15-16]、體質(zhì)量下降[9，17]、化療前血小板水平、NLR[15]。既往研究也認為血清乳酸脫氫酶升高[9]、腎功能降低[14]與化療相關(guān)不良反應(yīng)有密切關(guān)系，但本研究中單因素和多因素分析均未發(fā)現(xiàn)顯著相關(guān)性，故未納入這兩項臨床參數(shù)。該模型對個體化預(yù)測≥70歲晚期胃癌患者系統(tǒng)化療后CRT風(fēng)險具有良好的辨別和校正能力。該列線圖可以幫助醫(yī)生和患者在化療開始前預(yù)測CRT的可能性。

本研究也存在一些局限性：1）所有數(shù)據(jù)來源于2003年7月至2020年8月間的回顧性數(shù)據(jù)庫，可能存在選擇偏倚。然而同期臨床晚期胃癌患者的系統(tǒng)化療方案沒有較大變化，常用藥物包括氟尿嘧啶、奧沙利鉑、伊立替康和紫杉類。2）該模型的樣本量較小且為單中心數(shù)據(jù)。3）為了使數(shù)據(jù)效用最大化，該模型的驗證只是簡單地將該模型應(yīng)用于整個數(shù)據(jù)集，存在過擬合的風(fēng)險，因此，外部驗證對于評價該列線圖的通用性和重現(xiàn)性極為重要。

綜上所述，本研究基于化療前的患者臨床特征構(gòu)建了一個列線圖，預(yù)測接受系統(tǒng)化療的老年臨床晚期胃癌患者的3～4級化療相關(guān)不良反應(yīng)的風(fēng)險。列線圖可作為一種非侵入性的、方便的模型，供臨床醫(yī)師預(yù)測CRT發(fā)生的個體風(fēng)險，并幫助這些患者制定個性化的化療策略。后續(xù)需要更大的樣本量及外部驗證進一步優(yōu)化該模型。