中醫藥治療干燥綜合征干眼療效的Meta分析

陳宏道,丁一帆，謝師旅，左世國，冷文飛 ，蔣曉鳳*

(1.湖南中醫藥大學，湖南 長沙 410208；2.重慶市墊江中醫院，重慶 408300)

干眼是眼科的常見病,是因為淚液的量或質異常而導致的眼表面損害和淚膜不穩定而引起眼部不適,臨床表現為眼部干澀、視力下降、燒灼感、異物感的眼表炎癥[1]。干燥綜合征是一種以累及淚腺和唾液腺等外分泌腺為主的慢性炎癥性自身免疫病[2]。臨床除有淚腺和唾液腺受損功能下降而出現眼干、口干外，尚有其他外分泌腺及腺體外其他器官的受累而出現多系統損害的癥狀。針對眼干的治療，目前西醫治療方法是局部應用人工淚液，但需長期應用，且臨床療效不甚理想[3]。中醫藥通過辨證和辨病相結合，通過調整人體異常的免疫功能，治療干燥綜合征干眼有良好療效，但目前尚缺乏多中心、大樣本的臨床試驗，為進一步明確中醫藥治療本病的臨床療效，本研究運用Meta分析方法系統評價中醫藥治療干燥綜合征干眼的療效，為臨床應用提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

通過中國知網、維普、萬方、SinoMed以及PubMed外文數據庫檢索從建庫到2021年3月的文獻。中文檢索詞包括：“中醫藥”“干燥綜合征”“干眼癥”“干眼”“眼干”等；英文檢索詞包括：“traditional chinese medicine”“Sj?gren’s syndrome”“SS”“dry eye”等。

1.2 納入及排除標準

納入標準：①納入文獻符合干眼臨床診療專家共識標準[4]，同時符合干燥綜合征標準[5]；②研究方法為隨機對照試驗的文獻；③干預措施: 對照組用西藥治療；試驗組單用中藥治療或在對照組基礎上聯合中醫藥治療。

排除標準：①發表重復的文獻；②個案、動物研究和綜述類文獻；③不符合隨機對照試驗的文獻；④伴有其他疾病或者由其他疾病所致干眼。

1.3 文獻篩選與質量評價

由2位研究人員依照標準對檢索的文獻進行獨立篩選，意見不一致時通過討論或由第三方協助裁定，并決定最終納入文獻。文獻質量按照Cochrane風險評價表評價。

1.4 統計學方法

通過RevMan5.3軟件進行Meta分析：當納入的各研究間具有同質性時(即P>0.1或I2≤50%)，采用固定效應模型；當研究結果間具有異質性時(即P<0.1或I2>50%)，選用隨機效應模型。分類變量采用比值比(OR)，連續性變量采用均方差(MD)，用95%CI表示各效應量[6]。用漏斗圖評估發表偏倚。

2 結果

2.1 檢索結果

共檢索出相關文獻629篇，按照標準最終納入14篇文獻[7-20]。文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程

2.2 納入文獻基本特征

納入的14篇文獻總病例數1 118例，其中試驗組566例，對照組552例。其基本特征見表1。

2.3 納入文獻的質量評價

文獻質量應用Cochrane風險評價表評價。隨機化方法，2篇采用隨機數字表法，3篇分別采用雙色球、癥狀均衡、多階段隨機方法，評為低風險；8篇僅提及隨機但未介紹具體方法，評為未知風險；1篇采用治療方案隨機評為高風險。分配隱藏、實施者與參與者雙盲、結局評估采用盲法，14項研究均未提及，評為未知風險。結果數據的完整性：10項研究無病例脫落，評為低風險；4項研究出現病例脫落，評為高風險。選擇性報告研究結果，所有研究均完整報道了觀察指標，評為低風險。其他偏倚來源：14項研究均未提及，評為未知風險。質量評價顯示納入的研究質量較低，見圖2-圖3。

2.4 Meta分析

2.4.1 總有效率 納入文獻10篇[7-10，12-18]，793個研究對象，合并分析總異質性較小(P=0.89，I2=0%)，故分析用固定效應模型。結果顯示：中醫藥治療干燥綜合征干眼能明顯提高總有效率(OR=3.85，95%CI[2.67，5.55]，P<0.000 01)，差異具有統計學意義，見圖 4。

表1 納入研究的基本特征

圖2 偏倚風險條形圖

圖3 偏倚風險

圖4 中醫藥治療干燥綜合征干眼的總有效率Meta分析

2.4.2 干眼癥狀評分 納入9篇文獻[7，12-16，18-20]，671個研究對象，合并分析顯示存在異質性(P=0.003，I2=65%)，對各研究行敏感性分析，未找出明顯的異質性來源，故分析用隨機效應模型。結果顯示：中醫藥治療干燥綜合征干眼能明顯降低干眼癥狀評分(MD=-0.89，95%CI[-1.25，-0.35]，P<0.000 01)，差異具有統計學意義，見圖 5。

圖5 中醫藥治療干燥綜合征干眼的癥狀評分Meta分析

2.4.3 干眼VAS評分 納入8篇文獻[7-9，11-13，16，20]，505個研究對象。合并分析顯示存在異質性(P<0.000 01，I2=98%)，對各研究行敏感性分析，未找出明顯的異質性來源，故分析用隨機效應模型。結果顯示：中醫藥治療干燥綜合征干眼能降低干眼VAS評分(MD=-1.04，95%CI[-1.50，-0.58]，P<0.000 01)，差異有統計學意義，見圖 6。

圖6 中醫藥治療干燥綜合征干眼的VAS評分Meta分析

2.4.4 淚液分泌量 納入10篇文獻[7，9，11-16，18-19]，830個研究對象。合并分析顯示存在異質性(P<0.000 01，I2=89%)，對各研究行敏感性分析，未找出明顯的異質性來源，故分析用隨機效應模型。結果顯示：中醫藥治療干燥綜合征干眼能增加淚液分泌量(MD=0.77，95%CI[0.06，1.48]，P=0.03)，差異具有統計學意義，見圖 7。

圖7 中醫藥治療干燥綜合征干眼的淚液分泌量Meta分析

2.4.5 淚膜破裂時間 納入3篇文獻[14-15，19]，254個研究對象。合并分析顯示異質性較小(P=0.88，I2=0%)，故分析用固定效應模型。結果顯示：中醫藥治療干燥綜合征干眼能延長淚膜破裂時間(MD=2.09，95%CI[1.62，2.56]，P<0.000 01)，差異具有統計學意義，見圖 8。

圖8 中醫藥治療干燥綜合征干眼的淚膜破裂時間Meta分析

2.4.6 角膜熒光染色 納入2篇文獻[14，19]，178個研究對象。合并分析顯示存在異質性(P<0.000 01，I2=97%)，對各研究行敏感性分析，未找出明顯的異質性來源，故分析用隨機效應模型。結果顯示：中醫藥治療干燥綜合征干眼能改善角膜熒光染色(MD=-1.82，95%CI[-3.15，-0.49]，P=0.007)，差異具有統計學意義，見圖 9。

圖9 中醫藥治療干燥綜合征干眼的角膜熒光染色Meta分析

2.4.7 IgG 納入6篇文獻[7，9-12，16]，575個研究對象。合并分析顯示異質性較小(P=0.08，I2=50%)，故分析用固定效應模型。結果顯示：中醫藥治療干燥綜合征干眼能降低IgG水平(MD=-1.76，95%CI[-2.48，-1.04]，P<0.000 01)，差異具有統計學意義，見圖 10。

圖10 中醫藥治療干燥綜合征干眼的IgG Meta分析

2.5 發表偏倚分析

應用Revman5.3對納入文獻通過繪制漏斗圖進行偏倚風險評估。以總有效率為評價指標，結果表明漏斗圖大致對稱，提示發表偏倚尚能接受，見圖11。

圖11 中醫藥治療干燥綜合征干眼的總有效率漏斗圖

3 討論

干眼屬中醫“神水將枯”“干澀昏花”“白澀癥”等范疇[22]?！赌拷洿蟪伞吩唬骸按税Y輪廓無傷, 但視而昏花, 開閉則干澀異?！保蹲C治準繩》曰：“視珠外神水干澀而不瑩潤”。自路志正將干燥綜合征稱為“燥痹”以后，現代多數中醫將干燥綜合征歸屬于“燥痹”范疇，干眼是干燥綜合征的常見癥狀，因津液虧損、失卻濡潤而成，還可因氣虛不能化津或瘀血阻絡，以致津液敷布障礙導致干眼[22]。

中醫藥治療干燥綜合征干眼有中藥內服、外敷、熏蒸、針灸等多種治療方法，具有辨病和辨證相結合的優勢，在緩解眼干癥狀方面療效顯著，能改善異常的免疫功能，除了近期療效肯定，在遠期療效方面較單用西藥治療的效果穩定。本研究提示，中醫藥治療干燥綜合征干眼具有良好療效，臨床可作為參考，增加對中醫藥治療本病的應用。臨床上如果干燥綜合征干眼僅表現為眼干癥狀，單用中醫藥治療就能獲得良好的療效；如果合并其他的自身免疫病或發生了系統性損害，如肺間質病變、血管炎、高免疫球蛋白血癥等，可在應用免疫抑制劑或西藥皮質激素治療的基礎上，配合中醫辨證論治，不僅可改善癥狀、鞏固療效、控制病情、減少西藥的用量，還可減輕西藥的毒副作用。

此次Meta分析結果表明，中醫藥能明顯提高總有效率，改善干眼癥狀評分、干眼VAS評分、淚液分泌量、淚膜破裂時間、角膜熒光染色、IgG。因此，中醫藥單用或聯合西藥治療干燥綜合征干眼療效顯著，中西藥物合用可增強協同作用，提高臨床療效，降低藥物的毒副作用。本研究有不足之處，如納入文獻的分配隱藏、盲法處理等不清楚，大部分隨機分配方法描述不詳，因此納入研究的高質量文獻較少；受文獻質量的影響，本Meta分析存在局限性，臨床試驗的設計應做到隨機分配、分配隱藏、詳細記錄試驗過程中的重要信息；臨床研究應選用國際公認的不利指標，例如惡化率和致殘率等重要結局指標，增加對療效的說明力度；多系統受累是本病治療的難點，本病早期應用中藥治療能否防治其出現多器官、多系統損害，臨床工作者可增加對此方面進行研究；希望更多的臨床研究者應用嚴格的研究方法對中醫藥治療干燥綜合征干眼療效的觀察，以期報導更高質量的臨床觀察文獻。