貝伐珠單抗聯合奧沙利鉑+卡培他濱化療治療轉移性結直腸癌的療效及安全性

種王斌，朱金祥，劉佳3#陜西省第四人民醫院中醫肛腸科，西安 70043

陜西省腫瘤醫院2腹部腫瘤外科，3胸部腫瘤外科，西安 710065

隨著生活水平的提高，結直腸癌高發，且在消化系統惡性腫瘤中的發病率和病死率均較高[1]。結直腸癌患者的轉移風險較高，易進展為轉移性結直腸癌，其中，約50%會發生肝臟轉移，導致器官衰竭[2]，甚至治療失敗。化療是治療轉移性結直腸癌患者的首選方法，但會引起多種不良反應，對患者的身體及心理造成較大負擔，明顯影響生活質量。貝伐珠單抗聯合化療能夠明顯減輕患者的化療不良反應，如惡心、嘔吐、脫發等，提高了患者治療的信心。因結直腸癌的手術效果較差，且易發生腫瘤細胞轉移，因此，臨床常采用化療來延長生存期[3]。貝伐珠單抗治療結直腸癌肝轉移患者安全有效，可提高患者的生存率，具有潛在的應用價值[4]。貝伐珠單抗可通過抑制血管內皮生長因子抑制腫瘤細胞生長，已廣泛應用于臨床。本研究探討貝伐珠單抗聯合化療治療結直腸癌的療效，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2019年5月至2020年5月陜西省第四人民醫院收治的78例轉移性結直腸癌患者。納入標準[5]：①經病理學檢查確診為轉移性結直腸癌；②對本研究藥物無過敏；③納入前1個月未接受其他治療。排除標準：①對本研究藥物不良反應明顯，或因病情加重出現嚴重的器官衰竭無法繼續治療；②合并心、肝、腎功能不全。78例結直腸癌患者中男51例，女27例；年齡37～77歲；結腸癌39例，直腸癌39例。采用隨機數字表法分為對照組和研究組，每組39例，對照組患者給予奧沙利鉑+卡培他濱化療，研究組患者給予貝伐珠單抗聯合奧沙利鉑+卡培他濱治療。對照組中男26例，女13例；年齡42～73歲，平均（56.7±14.5）歲；結腸癌20例，直腸癌19例。研究組中男25例，女14例；年齡37～77歲，平均（52.3±15.1）歲；結腸癌19例，直腸癌20例。兩組患者性別、年齡和疾病類型比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準通過，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

兩組患者化療前均予以止吐等對癥治療，對照組患者給予奧沙利鉑+卡培他濱化療：奧沙利鉑130 mg/m2靜脈滴注，卡培他濱2000 mg/m2口服，每天2次，連續治療14天，停藥7天，21天為1個療程。研究組患者給予貝伐珠單抗聯合奧沙利鉑+卡培他濱治療，奧沙利鉑+卡培他濱治療方案與對照組相同，貝伐珠單抗5 mg/kg靜脈滴注，每14天1次，給藥時注意評估患者的耐受情況，首次滴注需持續90 min。兩組患者均治療2個療程。

1.3 觀察指標和評價標準

①治療2個療程后，根據世界衛生組織實體瘤療效評價標準評估兩組患者的臨床療效：完全緩解，病灶完全消失，血清腫瘤標志物水平恢復正常；部分緩解，基線病灶最大直徑和最大垂直徑縮小≥50%，血清腫瘤標志物水平明顯降低；疾病穩定，基線病灶最大直徑和最大垂直徑乘積縮小＜50%或增大＜25%，血清腫瘤標志物水平與治療前比較無明顯變化；疾病進展，基線病灶最大直徑和最大垂直徑乘積增大≥25%，血清腫瘤標志物水平明顯增加。客觀緩解率=（完全緩解+部分緩解）例數/總例數×100%。②治療2個療程后抽取患者4 ml靜脈血，采用電化學發光法檢測血清腫瘤標志物水平，包括癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、血清淀粉樣蛋白 A（serum amyloid A，SAA）、糖類抗原 19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）水平。③依據美國國立癌癥研究所（National Cancer Institute，NCI）常見不良反應事件評價標準 3.0（common terminology criteria for adverse event 3.0，CTCAE 3.0）評估兩組患者的不良反應發生情況，包括惡心、胃腸道反應、貧血、脫發、肝功能受損、乏力。④采用陜西省第四人民醫院自制量表評估兩組患者的滿意度，總分為100分，≥90分表示非常滿意、70～89分表示比較滿意、60～69分表示相對滿意、＜60分表示不滿意，總滿意度=（非常滿意+比較滿意）例數/總例數×100%。

1.4 統計學方法

采用SPSS 22.0軟件對所有數據進行統計分析，計數資料采用例數和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效的比較

研究組患者的客觀緩解率為71.79%（28/39），高于對照組患者的28.21%（11/39），差異有統計學意義（χ2=8.134，P=0.012）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效[ n（%）]

2.2 血清腫瘤標志物水平的比較

治療2個療程后，研究組患者血清CEA、SAA、CA19-9水平均明顯低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。（表2）

表2 治療 2個療程后兩組患者血清腫瘤標志物水平的比較（±s）

表2 治療 2個療程后兩組患者血清腫瘤標志物水平的比較（±s）

組別研究組（n=39）對照組（n=39）t值P值17.53±1.37 26.37±1.41 38.469 0.000 31.23±2.37 59.32±2.63 48.766 0.000 33.64±2.67 51.87±3.43 26.191 0.000 CEA（μg/L）SAA（U/ml）CA19-9（kU/ml）

2.3 不良反應發生情況的比較

研究組患者的不良反應總發生率為30.77%（12/39），明顯低于對照組患者的66.67%（26/39），差異有統計學意義（χ2=10.058，P=0.002）。（表3）

表3 兩組患者的不良反應發生情況[ n（%）]

2.4 滿意度的比較

治療2個療程后，研究組患者的總滿意度為92.31%（36/39），明顯高于對照組患者的46.15%（18/39），差異有統計學意義（χ2=19.500，P＜0.01）。（表4）

表4 兩組患者的滿意度[ n（%）]*

3 討論

近年來，隨著人們生活水平的提高，結直腸癌的發病率、病死率均較高，且在中老年群體中的發病率也逐年升高[6]。高脂肪飲食、遺傳因素及大腸腺瘤病等均是結直腸癌的發生原因[7]。因病情進展緩慢、臨床癥狀較為隱匿，確診時多已進展至中晚期，因此，只能給予化療治療[8]。但化療對患者機體正常組織的危害也較大，化療藥物會使患者的腎臟器官衰竭，導致患者出現暈眩[9]、脫發[10]、貧血等不良反應。貝伐珠單抗能抑制腫瘤細胞生長，增加其他化療藥物的有效濃度[11]，對轉移性結直腸癌患者的治療有重要意義。因此，本研究探討貝伐珠單抗聯合奧沙利鉑+卡培他濱治療轉移性結直腸癌的療效，旨在為轉移性結直腸癌患者的治療方案選擇提供參考，以提高臨床療效，改善生活質量。

本研究結果顯示，研究組患者的客觀緩解率為71.79%，高于對照組患者的28.21%，表明貝伐珠單抗聯合奧沙利鉑+卡培他濱治療轉移性結直腸癌的效果明顯。結直腸癌細胞生長速度較快[12-13]，細胞生長因子也為腫瘤細胞的快速生長提供了條件[14]，貝伐珠單抗可抑制血管內皮生長因子與細胞表面受體結合[15]，進一步減弱血管內皮生長因子與細胞表面受體的結合[16]，從而抑制腫瘤細胞增殖和生長。本研究結果顯示，治療2個療程后，研究組患者血清CEA、SAA、CA19-9水平均明顯低于對照組。Mir等[17]的研究顯示，貝伐珠單抗可明顯降低不良反應發生率。本研究結果顯示，研究組患者的不良反應總發生率為30.77%，低于對照組患者的66.67%，表明轉移性結直腸癌的治療中貝伐珠單抗聯合化療的不良反應發生率低于奧沙利鉑+卡培他濱。Alvarez等[18]的研究指出，貝伐珠單抗可使血管恢復至正常形態，降低組織間隙的壓力與血管通透性，使化療藥物進入腫瘤細胞的濃度增高、藥物作用更強，進一步證實了貝伐珠單抗的良好應用價值。

貝伐珠單抗能抑制腫瘤細胞生長，使腫瘤血管恢復至正常形態，降低組織間隙壓力和血管通透性，促使藥物進入腫瘤細胞從而增強抗腫瘤作用[19-22]，因此，貝伐珠單抗能夠降低患者體內的血清腫瘤標志物水平，從而明顯提高藥物的治療療效，表明貝伐珠單抗聯合化療藥物對轉移性結直腸癌的療效較為確切。本研究結果顯示，研究組患者的總滿意度為92.31%，高于對照組患者的46.15%，接受貝伐珠單抗輔助治療不滿意的原因主要在于貝伐珠單抗的靜脈輸注方式。

綜上所述，貝伐珠單抗聯合奧沙利鉑+卡培他濱化療可明顯提高轉移性結直腸癌患者的治療療效，降低血清腫瘤標志物水平、減輕化療不良反應。但本研究患者的治療周期較短，納入的樣本量也較小，尚需進一步研究進行驗證。