表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑靶向治療聯合全身化療治療Ⅳ期肺腺癌的臨床療效

王璟珂，鄭楊秀，郝帥

河南科技大學第一附屬醫院胸外科，河南 洛陽 471000

肺癌是常見的惡性腫瘤，分為小細胞肺癌和非小細胞肺癌，而非小細胞癌又包括腺癌和鱗狀細胞癌[1]。目前，肺癌發病機制尚不完全明確，有研究顯示，吸煙、空氣污染和家族遺傳史等均可提高肺癌的發病率[2]。肺癌臨床表現與腫瘤大小、發病部位和病理類型等有關，肺癌早期癥狀不明顯，多數患者確診時已處于晚期，主要包括咳嗽咳痰、痰中帶血、呼吸困難和胸痛等[3-4]。目前，臨床治療肺癌常根據患者整體情況來選擇治療方法，主要包括藥物治療、外科手術、放化療等，其中外科手術是最主要的治療方法[5]。表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）-酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）是治療EGFR突變肺癌患者的常用治療方案，有研究顯示，EGFRTKI可提高老年晚期肺癌患者的生存率[6]。目前關于EGFR-TKI治療Ⅳ期肺腺癌的研究較少，因此，本研究探討EGFR-TKI靶向治療聯合全身化療治療Ⅳ期肺腺癌的治療效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年10月至2020年12月河南科技大學第一附屬醫院收治的Ⅳ期肺腺癌患者。納入標準：①均符合肺腺癌的診斷標準[7]；②臨床分期為Ⅳ期；③經基因檢測證實為EGFR突變；④生存期＞3個月。排除標準：①合并嚴重肝腎功能異常；②合并其他惡性腫瘤；③對化療不耐受。依據納入和排除標準，本研究共納入102例肺腺癌患者，根據治療方案不同分為觀察組（n=54）和對照組（n=48），對照組患者給予全身化療，觀察組患者在全身化療的基礎上給予EGFR-TKI靶向治療。觀察組中男35例，女19例；年齡40～75歲，平均（58.49±8.75）歲；體重45～78 kg，平均（56.68±8.95）kg；文化程度：初中及以下16例，高中21例，大學17例。對照組中男33例，女15例；年齡40～76歲，平均（57.92±8.46）歲；體重44～76 kg，平均（55.89±8.63）kg；文化程度：初中及以下13例，高中19例，大學16例。兩組患者性別、年齡、體重和文化程度比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準通過，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

對照組患者給予常規治療并采用培美曲塞+順鉑（CAP）方案全身化療：第1天，培美曲塞500 mg/m2+順鉑40 mg/m2靜脈滴注，3周為1個療程，共治療4個療程。觀察組患者在對照組全身化療的基礎上聯合EGFR-TKI靶向治療：吉非替尼250 mg口服，每天1次，3周為1個療程，共治療4個療程。化療結束后停止TKI治療。

1.3 觀察指標和評價標準

①依據世界衛生組織實體瘤療效評價標準[8]評估兩組患者的臨床療效：完全緩解（complete response，CR），腫瘤病灶全部消失，且超過4周；部分緩解（partial response，PR），腫瘤病灶最大直徑和最大垂直直徑的乘積縮小≥50%，且超過4周；疾病穩定（stable disease，SD），腫瘤病灶最大直徑和最大垂直直徑的乘積縮?。?0%或增大＜25%，且超過4周；疾病進展（progressive disease，PD），腫瘤病灶最大直徑和最大垂直直徑的乘積增大≥25%或出現新病灶?？傆行?（CR+PR）例數/總例數×100%。②治療前和治療3個月后，抽取兩組患者肘靜脈血5 ml，3000 r/min離心15 min分離血清，采用酶聯免疫吸附試驗檢測免疫球蛋白水平，包括血清免疫球蛋白A（immunoglobulin A，IgA）、IgG、IgM。③治療前和治療3個月后，抽取兩組患者肘靜脈血5 ml，3000 r/min離心15 min分離血清，流式細胞儀檢測兩組患者T淋巴細胞亞群水平，包括CD3+、CD4+、CD8+，計算 CD4+/CD8+。④治療前和治療3個月后，采用世界衛生組織生活質量測定簡表（World Health Organization quality of life assessment instrument brief version，WHOQOL-BREF）[9]評估兩組患者的生活質量，包括生理領域（7個條目）、心理領域（6個條目）、環境領域（8個條目）和社會關系領域（5個條目）共4個維度26個條目，每個條目分別計1～5分，將每個維度評分轉換成百分制，總分100分，評分越高表明生活質量越好。⑤比較兩組患者治療期間的不良反應發生情況，包括惡心嘔吐、骨髓抑制、肝腎功能減退、脫發、皮疹。

1.4 統計學方法

采用SPSS 20.0軟件對所有數據進行統計分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以例數和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效的比較

觀察組患者的治療總有效率為75.93%（41/54），高于對照組患者的52.08%（25/48），差異有統計學意義（χ2=6.326，P=0.012）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效[ n（%）]

2.2 免疫球蛋白水平的比較

治療前，兩組患者IgA、IgG、IgM水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，對照組患者IgA、IgG、IgM水平均明顯低于本組治療前，觀察組患者IgA、IgG、IgM水平均明顯高于本組治療前，且觀察組患者IgA、IgG、IgM水平均明顯高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。（表2）

表2 治療前后兩組患者免疫球蛋白水平的比較

2.3 免疫功能指標的比較

治療前，兩組患者 CD3+、CD4+、CD8+水平和CD4+/CD8+比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，觀察組患者CD3+、CD4+水平和CD4+/CD8+均明顯高于對照組，CD8+水平明顯低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。（表3）

表3 治療前后兩組患者免疫功能功能指標的比較

2.4 生活質量的比較

治療前，兩組患者WHOQOL-BREF量表各維度評分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者WHOQOL-BREF量表各維度評分均明顯高于本組治療前，且觀察組患者WHOQOLBREF量表各維度評分均明顯高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。（表4）

表4 治療前后兩組患者WHOQOL-BREF量表評分的比較

2.5 不良反應發生情況的比較

兩組患者的惡心嘔吐、骨髓抑制、肝腎功能減退、脫發、皮疹發生率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。（表5）

表5 兩組患者的不良反應發生情況[ n（%）]

3 討論

肺癌是起源于支氣管黏膜的惡性腫瘤，在全球范圍其發病率和病死率均較高，且呈逐年上升趨勢，病死率居中國惡性腫瘤首位，發病率在男性和女性人群中分別居第一和第二位[10-11]。吸煙是導致肺癌的常見原因，有研究發現，職業暴露、飲食不健康、空氣污染、電離輻射和遺傳等因素也可以誘發肺癌[12]。肺癌主要表現為咳嗽、痰中帶血、胸痛、聲音嘶啞和呼吸困難等[13]。目前，臨床肺癌的治療可采用外科手術、藥物治療、放療、化療、中醫治療和介入治療等，其中首選的治療方式為外科手術[14]。EGFR-TKI靶向治療是EGFR突變肺癌患者常用的治療方法，可以誘導腫瘤細胞凋亡，抑制腫瘤細胞的生長、增殖和轉移，抑制腫瘤新生血管生成[15-16]。本研究給予對照組Ⅳ期肺腺癌患者常規治療+全身化療，觀察組在對照組治療基礎上給予EGFRTKI靶向治療，結果顯示，觀察組患者的治療總有效率為75.93%，高于對照組患者的52.08%，表明EGFR-TKI靶向治療聯合全身化療對Ⅳ期肺腺癌患者的治療效果優于單純全身化療。

免疫球蛋白是由淋巴細胞產生的一種蛋白質，為重要的免疫效應分子。IgA是一種過敏反應指標，正常范圍0.7～3.8 g/L；IgG和IgM可反映機體微生物感染及是否產生了相應抗體，IgG正常范圍7.0～17.0 g/L，IgM 正常范圍 0.6～2.5 g/L[17]。目前關于化療聯合EGFR-TKI靶向治療對Ⅳ期肺腺癌患者免疫球蛋白影響的研究較少，本研究結果顯示，在聯用EGFR-TKI靶向治療后，觀察組患者IgA、IgG、IgM水平均明顯高于對照組，表明聯合EGFRTKI靶向治療可提高機體免疫球蛋白水平。CD3+、CD4+和CD8+均屬于T淋巴細胞亞群，均為淋巴細胞抗原。CD3+表示成熟的T淋巴細胞，可反映人體細胞免疫功能狀態；CD4+代表誘導性T細胞，表示調控免疫反應的重要樞紐細胞；CD8+代表抑制性T細胞，表示免疫反應直接殺傷性細胞，三者均具有抵抗病毒和調節機體免疫系統功能的作用[18]。CD4+、CD8+細胞在機體內處于動態平衡狀態，可使免疫功能保持穩定，因此，CD4+/CD8+可反映機體免疫功能，且CD4+/CD8+越低，預后越差[19]。目前，關于聯合EGFR-TKI靶向治療對Ⅳ期肺腺癌患者免疫功能影響的研究較少。本研究結果顯示，化療聯合EGFR-TKI靶向治療后，觀察組患者免疫功能指標水平均明顯高于對照組，表明化療聯合EGFR-TKI靶向治療可提高患者的機體免疫力。這可能與EGFR-TKI靶向治療抑制腫瘤細胞生長和增殖有關，減少腫瘤細胞對機體的損害，調節機體的免疫功能。

WHOQOL-BREF量表可反映近2周患者的生活質量，可以詳細評估與生活質量有關的各方面[20]。本研究結果顯示，治療后，兩組患者WHOQOLBREF量表各維度評分均高于本組治療前，且觀察組患者WHOQOL-BREF量表各維度評分均明顯高于對照組。這可能是因為EGFR-TKI靶向治療可提高患者機體免疫力，改善身體狀況，從而改善生活狀態。肺腺癌患者在治療期間可出現惡心嘔吐、骨髓抑制、肝腎功能減退、脫發、皮疹等不良反應[21]。本研究結果顯示，化療聯合EGFR-TKI靶向治療，兩組患者的不良反應發生情況無明顯差異，表明化療聯合EGFR-TKI靶向治療對患者不良反應發生的影響較小。

綜上所述，EGFR-TKI靶向治療聯合全身化療對Ⅳ期肺腺癌患者的治療效果較好，可抑制腫瘤細胞生長和增殖，提高患者機體免疫球蛋白水平，增強免疫功能，提高生活質量，且不良反應發生率較低。