3 D打印陰道模型塞插植治療宮頸癌的近期療效

楊文翠，趙林，王小龍

1甘肅省腫瘤醫院放療科，蘭州 730050

2西安國際醫學中心醫院甲乳科，西安 710061

根治性同步放化療是局部晚期宮頸癌患者的主要治療手段，宮頸癌放療為內照射聯合外照射，宮頸癌治療效果好主要源于內照射的貢獻，因此近距離放射治療（brachytherapy，BT）是宮頸癌放療重要的組成部分。隨著放療設備的發展，由二維近距離治療進入三維近距離治療時代，明顯提高了腫瘤的控制率。三維近距離治療的適形性更高，靶區覆蓋更加全面，危及器官（organ at risk，OAR）的保護更好[1]。然而，對于外照射后期或外照射結束后，局部腫塊仍較大，且腫瘤偏心性生長、侵犯盆壁及陰道的局部晚期宮頸癌患者，傳統后裝治療效果差，采用3D打印陰道模型塞插植治療可解決這一難題。本研究中的3D打印陰道模型塞插植治療是在CT引導下進行插植操作，且插植針間距分布較均勻，腫瘤靶區覆蓋率更好，臨床可行性較高。本研究分析CT引導下采用3D打印陰道模型塞插植技術治療宮頸癌外照射后仍存有大腫塊、腫瘤生長不規則和盆壁、陰道受侵患者的劑量學優劣性，進一步探討該治療方法的安全性和臨床可行性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2013年11月至2016年10月甘肅省腫瘤醫院放療科收治的經病理診斷明確的宮頸鱗狀細胞癌患者的病歷資料。納入標準：①經外照射后腫塊消退不理想，婦科查體結合盆腔MRI檢查提示宮頸大腫塊＞5 cm，宮旁盆壁受侵、腫瘤生長不規則；②有詳細的臨床病理學資料；③無遠處轉移；④無放射治療禁忌證；⑤無其他器質性或精神性疾病。排除標準：①惡病質，一般情況差，不能耐受同步放化療；②合并感染；③嚴重心血管、消化、泌尿等系統疾病；④合并其他組織器官腫瘤；⑤姑息治療；⑥因各種原因不能完成治療。根據納入、排除標準，共納入56例宮頸癌患者，年齡27～60歲，中位年齡48歲。2013年11月至2015年8月收治的30例患者接受常規腔內治療（intracavitary BT，ICBT），作為ICBT組，2015年9月至2016年10月收治的26例患者接受3D打印插植治療（3D printing interstitial BT，3DP-ISBT），作為3DP-ISBT組。兩組患者各臨床特征比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。本研究經醫院倫理委員會審批通過，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

表1 兩組患者的臨床特征[ n（%）]*

1.2 治療方法

所有患者均經病理診斷明確，采用調強放療，劑量為50 Gy/25 f，病理或影像學淋巴結陽性患者局部加量至60 Gy。在體外放療結束后，開始接受192Ir高劑量率后裝治療，每次6 Gy，共4次，總計24 Gy，換算為生物等效劑量（bioequivalent dose，EQD2）為32 Gy。放療期間給予順鉑（25 mg/m2）同步周療增敏治療5～6次。放療結束后1個月開始給予多西他賽+順鉑（TP）方案輔助化療4個周期，28天為一個周期。用藥：第1天，多西他賽75 mg/m2+順鉑75 mg/m2靜脈滴注。觀察兩組患者1年的局部控制率，進行統計分析。

1.3 施源器植入和CT掃描

后裝治療前，兩組患者均需清潔灌腸（排空直腸，目的為降低直腸的體積和受照劑量）及留置導尿管（膀胱注入生理鹽水，使膀胱充盈，從而降低小腸和膀胱的受照劑量）。ICBT組均未進行麻醉處理。兩組患者均取截石位，碘伏棉球消毒外陰及陰道，鋪無菌洞巾，探宮針行宮腔探查，根據探查情況給予合適角度的宮腔管植入宮腔（15°、30°、45°），固定后將陰道穹隆卵圓體植入患者的陰道穹隆處，使卵圓體和宮腔施源器完全吻合，進行CT掃描（層厚為3 mm），獲取CT掃描圖像，勾畫靶區及OAR。3DP-ISBT組首先采集患者內照射前宮頸、宮體、陰道的CT數據，建立患者腫瘤模型，勾畫靶區及OAR，第三方機構根據布源方案及患者影像數據設計施源器，為患者制作個體化宮腔施源器、陰道施源器，然后用熱塑性塑料進行3D打印，重塑出3D多通道陰道模型（圖1）。將合適角度的宮腔管或插植針植入宮腔或者腫瘤中心，然后把3D模型塞植入患者陰道，陰道施源器為多通道施源器，依據患者腫瘤大小及侵犯深度，植入合適數量的插植針，插植針的深度根據前期3D打印設計插入（插植針長度為16～18 cm，直徑1.3 mm），在CT掃描下調整插植針的深度至合適位置。具體治療步驟：①患者于后裝治療室內，取截石位，碘伏棉球行會陰部、陰道、穹隆常規消毒，鋪無菌洞巾，窺陰器充分暴露插植區域；②患者插植治療前排空直腸，留置導尿管，夾閉導尿管并向膀胱注入生理鹽水80～150 m（l后裝治療時一定留置導尿，排空直腸；主要目的為使膀胱充盈，減少膀胱受照劑量，且充盈的膀胱可保護小腸，使小腸受照劑量明顯降低）；③用窺陰器充分暴露陰道、宮頸及穹隆區域，將宮腔管或者插植針置入宮腔內，然后將已制作好的3D打印施源器植入陰道，并進行安裝固定；④依據后裝治療前的腫瘤大小，置入陰道穹隆插植針，針間距1～2 cm，深度依據腫瘤大小及長徑決定，并在CT掃描下調整深度至合適位置，一般為6～15個通道布置插植針；⑤行CT定位掃描，層厚約為3 mm，掃描范圍為腰2椎體至股骨中段水平（包含全子宮及陰道等），在CT掃描下進行調整，使得宮腔管及插植針至合適位置，必要時二次插植掃描至合適位置，將定位數據及圖像傳至Oncentra治療計劃系統；⑥靶區勾畫：勾畫大體腫瘤體積（gross tumor volume，GTV），高危臨床靶體積（high risk clinical target volume，HR-CTV）和OAR，包括膀胱、直腸、小腸等；⑦所有病例的后裝治療均采用模擬退火逆向計劃優化算法（inverse planning simulated annealing，IPSA），該優化算法的優點是可以優化各駐留點時間，同時計算靶區和OAR的受照劑量，設定的后裝計劃通過條件是95%的等劑量曲線包括95%～100%HR-CTV（圖2）；⑧計劃完成并驗證后，使患者插植針連接至192Ir高劑量率近距離放療機，開始進行近距離放療；⑨全部治療計劃結束后拔除高劑量率連接線，取出施源管及導尿管。如果治療期間出現出血，給予紗布行陰道填塞即可[2]。

圖1 3 D打印陰道模型塞

圖2 3D打印陰道模型塞插植劑量分布

1.4 后裝治療靶區勾畫和制訂治療計劃

兩組患者均在定位CT圖像上勾畫腫瘤區HRCTV及OAR。HR-CTV包括BT時全部宮頸及CT所見殘存腫瘤。靶區上界：勾畫至宮腔管上緣1 cm；靶區下界：如陰道受累，應根據婦科檢查結果，勾畫至陰道腫瘤下緣下2～3 cm。總體劑量為外照射和BT之和。因BT為大分割治療，可應用線性二次方程等效為每次2 Gy的常規分割方式（EQD2）進行換算，一般腫瘤區的α/β值為10，OAR的α/β值為3。靶區劑量要求HR-CTV的D90≥85 Gy EQD2，OAR劑量限制要求膀胱D2cc≤90 Gy EQD2，直腸及乙狀結腸D2cc≤70 Gy EQD2，兩組患者均采用逆向調強計劃系統進行優化。在實際操作過程中，多數計劃均需手動調整放射源的駐留時間和位置，以OAR劑量限制作為標準，使靶區得到盡可能高的劑量，進而比較兩組患者HR-CTV的D90和膀胱、直腸、乙狀結腸的D2cc治療劑量。

1.5 隨訪

隨訪觀察起點為化療結束后1個月，隨訪采用門診復查或電話隨訪方式，無失訪病例。隨訪結束時間為化療后1年。

1.6 統計學方法

采用SPSS 25.0軟件進行統計學處理。計數資料以例數及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 HR-CTV D90的比較

腫瘤直徑5～6 cm、腫瘤直徑≥7 cm、陰道侵犯＞2/3及有宮旁侵犯的3DP-ISBT組宮頸癌患者HR-CTV D90均明顯高于ICBT組患者，差異均有統計學意義（t=3.415、3.869、3.872、3.920，P＜0.01）。陰道侵犯≤2/3及無宮旁侵犯的兩組宮頸癌患者HR-CTV D90比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表2）。3DP-ISBT組及ICBT組患者近距離HRCTV D90靶區覆蓋率分別為92.5%和86.5%。

表2 不同臨床特征的兩組患者HR-CTV D90的比較（Gy，±s）

表2 不同臨床特征的兩組患者HR-CTV D90的比較（Gy，±s）

ICBT組（n=30）3DP-ISBT組（n=26）臨床特征腫瘤直徑（cm）5～6≥7陰道侵犯＞2/3≤2/3宮旁侵犯90.7±2.8 88.2±3.2 79.5±3.2 77.1±3.6 89.7±3.6 85.2±2.9 76.5±2.5 84.8±3.8有86.7±3.375.8±2.8無84.6±3.984.9±2.5

2.2 OAR的劑量體積直方圖（dose volume histo-gram，DVH）參數的比較

3DP-ISBT組患者直腸、乙狀結腸的D2cc均低于ICBT組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。兩組患者膀胱的D2cc比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。（表3）

表3 兩組宮頸癌患者OAR DVH參數的比較（Gy，±s）

表3 兩組宮頸癌患者OAR DVH參數的比較（Gy，±s）

組別3DP-ISBT組（n=26）ICBT組（n=30）t值P值膀胱D2cc 81.7±6.6 86.7±6.3 0.160 0.120直腸D2cc 65.2±5.2 69.8±6.0 1.910 0.030乙狀結腸D2cc 68.7±4.1 70.4±4.8 2.690 0.010

2.3 3 D打印陰道模型塞插植治療的并發癥發生情況

在全部插植治療過程中均無明顯并發癥發生。所有插植患者無明顯感染及嚴重出血等并發癥發生，并無延長住院時間及輸血等特殊處理。

2.4 近期局部控制率的比較

在輔助化療結束后1個月進行隨訪，根據婦科檢查、盆腔MRI及液基薄層細胞學檢查（thin-prep cytology test，TCT）刮片結果分析，3DP-ISBT組患者1年腫瘤局部控制率為86.2%，高于ICBT組的58.3%，差異有統計學意義（χ2=5.014，P=0.030）。

3 討論

對于局部晚期宮頸癌患者以及外照射結束后腫瘤體積較大（＞3 cm）、宮旁受侵及宮體陰道同時受侵（ⅢA期）患者，采用常規的后裝治療使其劑量分布不能完全覆蓋靶區，甚至導致OAR受量過高，以上原因均是導致其復發的主要原因[3]。ISBT主要通過在腫瘤組織內置入插植針，將插植針插入腫瘤內部進行放療，療效好，不良反應較輕，因此在臨床實際工作中，有較多的應用和認可[4]，目前預測其療效和復發風險的主要指標是HR-CTV的平均D90。較多研究顯示，D90≥87 Gy的宮頸癌患者局部復發率較低，而對于平均D90＜87 Gy的宮頸癌患者，局部復發率明顯增高。近距離治療的放射源192Ir劑量分布遵循距離平方反比定律，腫瘤中心區域即源中心區域劑量較高，周邊劑量迅速衰減。對于宮頸局部大腫塊（＞3 cm）及宮頸陰道受侵（ⅢA期）、宮旁和盆壁受侵（ⅡB、ⅢB期）的患者，采用常規卵圓形施源器很難同時覆蓋宮頸、陰道病變，且很難保護好膀胱、直腸及乙狀結腸等正常組織[5]。后裝治療分為常規后裝和組織間插植后裝。近年來隨著后裝設備和技術的進步，組織間插植后裝治療應用廣泛，取得了較好的療效，它的優點是使插植針直接插入腫瘤組織，從內而外消瘤，配合外照射取得較好的療效[6-7]。

本研究的研究對象是宮頸癌放療后仍有大腫塊殘留及宮旁、陰道同時受侵的患者，分別采用常規的后裝治療及3D打印陰道模型塞插植治療，對兩種后裝治療的劑量學參數進行比較，明確兩種治療方法的優劣，從而為這部分患者的治療提供更好的選擇。既往研究結果顯示，對于殘留大腫塊及宮旁受侵、陰道下1/3受侵的患者，采用3D打印陰道模型塞插植個體化治療，OAR受照劑量明顯下降，且HR-CTV D90較好[8]。本研究前期采集患者病灶區CT圖像，利用CT圖像進行三維重建宮頸、陰道病灶，并設計近距離源通道，然后利用熱塑性塑料進行3D打印，制作個體化陰道模型塞，進行組織間插植近距離治療（一般從采集圖像到實施治療約需3個工作日，后期的插植治療均使用此施源器），從而達到個體化治療的目的。本研究HR-CTV在定位CT上進行勾畫，結合近距離治療前婦科檢查和盆腔MRI。研究顯示，在CT圖像上勾畫HR-CTV較MRI大，主要原因為CT軟組織分辨率相對MRI降低，導致HR-CTV變大。但對于較大腫瘤、盆腔受侵的患者，CT和MRI在勾畫靶區方面差異無統計學意義[9]。對于OAR的勾畫，二者的差別也不大[10]。MRI對于判斷宮腔受侵、宮旁組織受侵效果較好，而婦科檢查在判斷陰道受侵方面優于CT和MRI，因此本研究基于后裝治療前的MRI和婦科檢查，在CT圖像上勾畫HR-CTV和OAR，理論上是可行的。

三維近距離治療劑量評價常規依據歐洲放射治療和腫瘤學會（Groupe Européen de Curiethérapie-European Society for Radiotherapy and Oncology，GEC-ESTRO）推薦[11]。靶區以DVH參數為準，結合外照射劑量和后裝治療，計算CTV和OAR的總量，HR-CTV D90EQD2要求盡量達到85 Gy。對于＞3 cm的腫瘤患者，HR-CTV D90EQD2多在85～90 Gy可得到較高的局部控制率[12]。在亞組分析中，無論任何大小的腫瘤，3DP-ISBT組患者的HRCTV D90均高于ICBT組，尤其對于陰道侵犯＞2/3、宮旁受侵的患者，3DP-ISBT組的劑量學優勢更明顯，兩組比較差異均有統計學意義。提示，3DP-ISBT組對于陰道侵犯、宮旁受侵及腫瘤≥5 cm的患者，HR-CTV D90EQD2進一步提高，且不增加不良反應，從而提高局部控制率。

OAR 劑量限制有 D1cc、D2cc、D0.5cc，D2cc是 DVH 主要參數，它的數值直接導致膀胱、直腸及乙狀結腸的晚期不良反應。既往研究顯示，膀胱D2cc＜90 Gy EQD2，直腸及乙狀結腸 D2cc＜70 Gy EQD2，可明顯減少急性和晚期不良反應[13]。本研究結果顯示，3DP-ISBT組患者直腸和乙狀結腸的D2cc均低于ICBT組，差異均有統計學意義。但3DP-ISBT組患者膀胱D2cc并未低于ICBT組，考慮原因是3DP-ISBT組患者膀胱D2cc已滿足劑量要求，若進一步降低有可能導致靶區劑量不足。

研究顯示，局部復發患者HR-CTV平均D90為78 Gy，HR-CTV若大于90 Gy，復發率明顯下降[14]。3D打印個體化陰道模型塞的使用增加了靶區覆蓋、宮旁劑量，從而進一步提高HR-CTV平均D90。多通道施源器的應用可產生相似的5 mm深度靶區覆蓋，同時可顯著降低OAR受照劑量。3D打印技術引導宮頸癌后裝放療，根據不同病情為患者制作個體化宮腔及陰道多通道施源器。多通道施源器與傳統插植相比，插植針固定較好，針間距分布較均勻，而且易于分辨，插植針不易交叉，且術中出血少，精確度高，使患者的療效明顯提高，尤其對于局部大腫塊及陰道宮頸同時受侵的患者，不良反應明顯減少。3D打印插植治療無需全身麻醉，操作較方便。本研究采用3D打印陰道模型塞插植治療，無明顯并發癥的發生。近期結果表明，與傳統腔內治療相比，尤其對于局部較大腫塊及陰道下段受侵及宮旁受侵的患者，3D打印陰道模型塞插植治療可提高1年局部控制率。

綜上所述，對于經過外照射后腫瘤＞5 cm，尤其有陰道侵犯、宮旁受侵的宮頸癌患者，采用3D打印陰道模型塞插植治療可進一步提高宮旁和腫瘤的劑量，且不良反應發生率低，局部控制率高，但長期療效及晚期不良反應還需進一步證實。