血清SCCA、CYFRA21-1水平與食管鱗癌患者同步放化療近期療效的關系

丁柏英，曾淑超，郭英杰，張景旭，張鳳志

(1.承德市第三醫院放療科；2.承德市中醫院腫瘤科，河北 承德 067000)

食管癌是常見的消化道惡性腫瘤，發病率、死亡率居于常見惡性腫瘤中第4位，其中食管鱗狀細胞癌(esophageal squamous cell carcinoma，ESCC)是食管癌的主要類型，占80%以上[1]。由于ESCC起病隱匿，病情進展迅速，多數患者確診時已為疾病晚期，喪失了最理想的手術時機。因此，同步放化療已成為中晚期ESCC患者的標準治療方案，但放化療周期長，患者個體差異大，不同患者對放化療的治療反應性存在明顯差異[2]。探尋能夠預測ESCC同步放化療近期療效的分子標志物對于指導ESCC患者個體化治療意義重大。鱗狀細胞癌抗原(squamous cell careinoma antigen，SCCA)是廣泛認可的腫瘤標志物，在肺癌、乳腺癌和食管癌等很多惡性腫瘤中均存在表達異常[3]。細胞角蛋白片段19抗原21-1(cytokeratin 19 fragment，CYFRA21-1)可作為食管癌診斷的腫瘤標志物，與食管癌的發生發展具有相關性，但單一應用對于食管癌的臨床評估存在一定局限性[4-5]。本研究擬評價血清SCCA、CYFRA21-1水平與ESCC同步放化療近期療效的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將2017年4月至2020年3月在承德市第三醫院行同步放化療治療的120例ESCC患者納入為研究對象。納入標準：(1)經病理組織學檢查確診為ESCC；(2)III～IV期患者，符合同步放化療適應癥；(3)美國東部腫瘤合作組(eastern cooperative oncology group，ECOG)評分為0～2分；(4)預計生存期≥3個月；(5)既往未接受抗腫瘤治療。排除標準：(1)合并其他惡性腫瘤；(2)伴有自身免疫性疾病；(3)伴有嚴重心臟疾病；(4)未完成同步放化療療程者；(5)既往有胸腹部放化療史者；(6)臨床資料不齊全者。所有患者中，男性75例，女性45例；年齡40～78歲，平均(65.21±9.12)歲；臨床分期：III期66例，IV期54例，參照國際抗癌聯盟(Union for International Cancer Control，UICC)與美國癌癥聯合會(American Joint Committee on Cancer，AJCC)共同制定的TNM分期標準；腫瘤直徑：<5 cm者49例，≥5 cm者71例。

1.2 方法

1.2.1 血清SCCA、CYFRA21-1的測定 患者在入院后、抗腫瘤治療前均采集外周靜脈血3 mL，離心(3 000 rpm，r=7.5 cm)10 min，取上清液，置于-80 ℃環境下保存；應用酶聯免疫吸附法(enzyme-linked immunosorbent assays，ELISA)進行血清SCCA的測定，試劑盒為上海澤葉生物科技有限公司產品；應用電化學發光法進行CYFRA21-1的測定，試劑盒為上海原鑫生物科技有限公司產品。

1.2.2 放化療治療方法 放療采用三維適形放療(three dimensional conformal radiotherapy，3D-CRT)，處方劑量為2.0 Gy/次，5次/周，總劑量為50～60 Gy，5～6周完成。化療予以紫杉醇70 mg/m2靜脈滴注，d1和d8；奈達鉑30 mg/m2靜脈滴注，d1～d3，進行兩個周期化療，兩個周期間隔21 d。

1.3 觀察指標

療程結束后，參照實體瘤療效標準(response evaluation criteria in solid tumour 1.1，RECIST1.1)[6]進行治療療效評價。靶病灶完全消失，為完全緩解(complete response，CR)；相比基線時，靶病灶最大徑減少≥30%，為部分緩解(partial response，PR)；靶病灶最大徑增加≥20%，或出現新發病灶，為進展(progressive disease，PD)；處于PR與PD之間為穩定(stable disease，SD)。將CR和PR歸為緩解組，SD和PD歸為未緩解組。

1.4 統計學分析

2 結果

2.1 放化療近期療效

120例患者中，CR 33例(27.50%)，PR 47例(39.17%)，SD 33例(27.50%)，PD 7例(5.83%)。緩解組80例(66.67%)，未緩解組40例(33.33%)。

2.2 放化療前血清SCCA、CYFRA21-1截斷值的確定

緩解組血清SCCA、CYFRA21-1水平均高于未緩解組(P<0.05)。采用ROC曲線分析治療前血清SCCA、CYFRA21-1水平與放化療療效的關系，其曲線下面積(area under curve，AUC)分別為0.747(95%CI：0.659～0.822)、0.746(95%CI：0.659～0.821)，截斷值分別為5.43 ng/mL、3.59 ng/mL，敏感度分別為100.00%和65.00%，特異度分別為47.50%和80.00%。見表1及圖1。

表1 緩解組與未緩解組血清SCCA、CYFRA21-1水平比較

2.3 ESCC患者同步放化療療效與臨床病理參數的關系

單因素分析顯示，ESCC患者同步放化療近期療效與年齡、性別、腫瘤位置、臨床分期、腫瘤直徑和有無淋巴結轉移均無相關性(P>0.05)；與血清SCCA、CYFRA21-1水平具有相關性(P<0.05)，SCCA高表達(>5.43 ng/mL)、低表達(≤5.43 ng/mL)組放化療緩解率分別為54.84%(34/62)和76.67%(46/60)，差異有統計學意義(χ2=6.436，P=0.014)；CYFRA21-1高表達組(>3.59 ng/mL)、低表達組(≤3.59 ng/mL)放化療緩解率分別為57.35%(39/68)和78.85%(41/52)，差異均有統計學意義(χ2=6.126，P=0.013)。見表2。

表2 ESCC患者同步放化療療效與臨床病理參數的關系[n(%)]

2.4 ESCC患者同步放化療療效的Logistic回歸分析

以ESCC患者同步放化療療效為因變量，以臨床分期、腫瘤直徑、有無淋巴結轉移和血清SCCA水平、CYFRA21-1水平為自變量行Logistic回歸分析，結果顯示，SCCA高表達、CYFRA21-1高表達是ESCC患者同步放化療療效的獨立危險因素(P<0.05)。見表3。

表3 ESCC患者同步放化療療效的Logistic回歸分析結果

3 討論

同步放化療已成為局部進展期ESCC的主要治療手段，能夠明顯改善患者預后。但部分研究[7]報道，ESCC患者放化療后腫瘤完全緩解率僅為35%～52%，提示大部分患者對放化療不敏感。因此，尋找可靠的標志物來預測ESCC放化療療效尤為重要。血清腫瘤標志物不僅可作為早期診斷和病情進展評估的指標，還越來越多地被用于腫瘤療效的預測[8]。血清SCCA、CYFRA21-1是近年來備受關注的血清腫瘤標志物，被發現在多種惡性腫瘤中存在異常表達[9-10]。本研究旨在探討SCCA、CYFRA21-1在ESCC同步放化療療效的評估價值。

張文等[11]檢測SCCA在肺腺癌患者血清中表達，發現化療后PR患者血清SCCA相比化療前顯著下降，而在SD患者中無明顯改變，在PD患者化療后相比化療前顯著上升，提示血清SCCA水平有助于療效的評價。本研究顯示，緩解組血清SCCA水平顯著低于未緩解組，SCCA高表達(>5.43 ng/mL)放化療緩解率顯著高于低表達(≤5.43 ng/mL)組，提示放化療治療前血清SCCA高表達患者有著較差的近期療效。進一步Logistic回歸分析顯示，SCCA高表達是ESCC患者同步放化療療效的不利因素，有助于臨床治療策略的制定。

CYFRA21-1是上皮細胞形成的重要結構蛋白之一，在鱗狀上皮有著廣泛分布，在肺癌的診斷中發揮著重要作用，對于消化道腫瘤也存在一定的陽性表達。李洋等[12]對118例ESCC患者進行檢測發現，CYFRA21-1在ESCC患者中存在高表達，對于ESCC的診斷和分期評估有重要價值。血清CYFRA21-1可能有助于預測ESCC患者的放化療敏感性[13]。本研究顯示，緩解組血清CYFRA21-1水平低于未緩解組，CYFRA21-1高表達(>3.59 ng/mL)放化療緩解率顯著低于低表達(≤3.59 ng/mL)組，且Logistic回歸模型顯示，CYFRA21-1高表達是ESCC患者同步放化療療效的不利因素，這與楊穎等[14]報道類似。這可能是因為血清CYFRA21-1水平越高，腫瘤負荷越重，對治療反應性越差[15]。由此可見，血清CYFRA21-1水平也有助于預測ESCC患者同步放化療療效。

綜上所述，血清SCCA、CYFRA21-1與ESCC患者同步放化療近期療效相關，高SCCA、CYFRA21-1水平往往提示較差療效，這可為ESCC患者的臨床治療提供參考依據。