非酒精性脂肪肝炎綜述

孫偉 姜潤秋 通訊作者

1.非酒精性脂肪肝炎（NASH）

非酒精性脂肪肝（NAFLD）是一種日益嚴重的健康問題，不同種群中的發病率不同，全球范圍內的發病率大概在25%左右[1]。NAFLD與肥胖，胰島素抵抗或二型糖尿病和代謝異常相關，如血脂異常和高血壓，統稱為代謝綜合征。大多數的NAFLD患者都會有簡單的脂肪變性，7%-25%的NAFLD患者會進一步發展形成非酒精性脂肪肝炎（NASH），NASH作為一種更嚴重的疾病形式，特點是脂肪變性，炎癥和肝細胞氣球樣變，可能包括不同程度的肝纖維化[2]。

2.非酒精性脂肪肝炎的發病機制

雖然NASH作為一種疾病被報道已經超過三十年，但是NASH的發病機制至今沒有被完全解釋清楚。最開始Day和James提出二次打擊模型，第一次打擊指的是肝臟脂質堆積形成脂肪肝，第二次打擊導致炎癥，肝細胞損傷和肝纖維化[3]。雖然甘油三酯的積累對于NASH的形成是必需的，但是實際上甘油三酯可能對肝細胞脂毒性具有保護作用，肝細胞的脂毒性主要由脂肪酸及其衍生代謝物如二酰基甘油、酰基肉堿或神經酰胺誘導[4]。

3.非酒精性脂肪肝炎的動物模型

NASH是一種全身代謝紊亂以及多種過程引起的肝臟特異性異常疾病。目前已經確立的NASH動物模型主要分為三類：飲食誘導模型，飲食毒素誘導模型，以及飲食遺傳突變誘導模型。

飲食誘導的小鼠NASH模型主要有：（1）MCD飲食：MCD飲食是蛋氨酸和膽堿缺乏飲食，缺乏這兩種營養元素的飲食會導致肝臟病變的迅速發展。（2）HFD和WD模型：HFD和WD飲食中添加了不同程度的脂肪和0.1%-2%的膽固醇。（3）ALMN模型：ALMN飲食模型由40%的脂質、2%的膽固醇和果糖水組成。

飲食毒素誘導的小鼠NASH模型主要有：（1）STAM模型：給新生2天的C57BL/6小鼠皮下注射單劑量（200μg）的胰島β細胞毒素，然后進行4-6周的HFD喂養。（2）DEN+HFD模型：給兩周大小的小鼠注射25-30mg/kg的二乙基亞硝胺（DEN），隨后給予4-6周的HFD飲食飼養[5]。

遺傳突變誘導的小鼠NASH模型主要有：（1）ob/ob模型：ob基因編碼表達瘦素，瘦素是一種參與調節食物攝入和胰島素敏感性的脂肪細胞激素。ob/ob小鼠是瘦素基因缺失小鼠，由于缺乏足夠的瘦素，ob/ob小鼠喂食HFD之后體重迅速增加并發展形成胰島素抵抗等除了纖維化之外的大多數肝臟NASH特征[13]。（2）foz/foz模型：foz/foz小鼠是由Alms1基因隱形突變產生，該基因編碼涉及纖毛功能的蛋白質，具有這種突變的小鼠通常會出現高胰島素血癥、高血糖癥和高膽固醇血癥以及肝臟炎癥。（3）載脂蛋白E敲除模型：載脂蛋白E（ApoE）作為一種多功能蛋白質在脂質轉運過程中發揮重要作用。ApoE-/-小鼠通常被用作動脈粥樣硬化的動物模型，雖然ApoE-/-小鼠通常會出現體重增加和異常葡萄糖耐受，但該模型幾乎不會引起肝臟脂肪變性、炎癥和纖維化。

4.非酒精性脂肪肝炎的治療

4.1改善生活方式

通過定期鍛煉以及低熱量飲食可以改善非酒精性脂肪肝炎的發病。正常情況下，減少5-10%的體重可以顯著改善非酒精性脂肪肝炎的癥狀。但是僅僅依靠改變生活方式是不足以阻止非酒精性脂肪肝炎的發展的，特別是對于那些肝臟纖維化和炎癥同時存在的晚期患者[6]。

4.2藥物治療

除了改變生活方式，最初被批準用來治療原發性膽汁性膽管炎的奧貝膽酸（OCA）是FDA批準的唯一一種可以用來治療NASH的藥物[7]。OCA是一種法尼醇X受體（FXR）激動劑，可調節減少膽汁酸合成和肝脂肪變性的轉錄因子的表達。維生素E是一種抗氧化劑，通過減少ROS和炎癥引起的肝損傷而發揮作用。然而，據報道長期使用維生素E可能與出血性中風相關。

參考文獻：

[1] Pais R ， ?Ratziu V . [Epidemiology and natural history of nonalcoholic fatty liver disease].[J]. Journal of Clinical & Experimental Hepatology， 2015， 35（10）：221-235.

[2] Cohen J C ， ?Horton J D ， ?Hobbs H H . Human Fatty Liver Disease： Old Questions and New Insights[J]. Science， 2011， 332（6037）：1519-1523.

[3] Day C P ， ?James O . Steatohepatitis： A tale of two "hits"？[J]. ?1998， 114（4）：842-845.