簡(jiǎn)述新型氮氧化物的合成

潘海宇 李萍 侯穎杰 李佳寧

摘要：癌癥是危害人類(lèi)生命健康的重大疾病之一。一般的抗癌藥物副作用較大，易產(chǎn)生耐藥性，導(dǎo)致治療失敗。籠狀化合物由于其特殊結(jié)構(gòu)和親脂性，其衍生物有較多藥理活性，如抗病毒、增強(qiáng)免疫力，以及抗腫瘤活性?？茖W(xué)家將具有良好親脂性的籠狀化合物作為結(jié)構(gòu)單元用于開(kāi)發(fā)選擇性好、高效、低毒的新藥物。NIT類(lèi)氮氧自由基具有優(yōu)異的抗腫瘤活性，本文就探究將籠狀結(jié)構(gòu)引入到NIT類(lèi)氮氧自由基中設(shè)計(jì)合成新型氮氧化合物進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：癌癥，籠狀化合物，氮氧自由基，新型氮氧化合物

引言

癌癥是一種細(xì)胞異常增殖和轉(zhuǎn)移的致命性疾病，據(jù)估計(jì)，到2030年全世界每年將有2600萬(wàn)新的癌癥病例和1700萬(wàn)人死于癌癥，此外，全球癌癥的分布和占主導(dǎo)地位的癌癥種類(lèi)不斷發(fā)生著變化，特別是在發(fā)展中國(guó)家，這種情況最為明顯[1]。目前，治療癌癥的最主要手段有：①手術(shù)切術(shù);②放射性治療;③化學(xué)藥物治療三種。癌癥大多具有浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)，使前兩種治療方法在臨床應(yīng)用方面受到一定的限制，而化學(xué)藥物治療雖然能很好解決腫瘤轉(zhuǎn)移全身難以治療的問(wèn)題，但一般的抗癌藥物副作用較大，反復(fù)用藥后，腫瘤細(xì)胞易對(duì)化療藥物產(chǎn)生耐藥性，導(dǎo)致化療的失敗[2]。尋找一種療效好、副作用小且抗耐藥活性的抗癌藥物仍是該領(lǐng)域的研究重點(diǎn)。

概述

籠狀化合物是一類(lèi)由次甲基或亞甲基占據(jù)多面體的頂角而形成的三維多面體結(jié)構(gòu)化合物，如金剛烷、立方烷、四星烷等?；\狀化合物由于其結(jié)構(gòu)的特殊性和良好的親脂性，其衍生物在臨床上表現(xiàn)出多種藥理活性，如抗病毒、增強(qiáng)免疫力以及抗腫瘤。近年來(lái)，科學(xué)家將具有良好親脂性的籠狀化合物作為結(jié)構(gòu)單元用于開(kāi)發(fā)選擇性好、高效、低毒的新藥物。

籠狀化合物結(jié)構(gòu)的藥理活性研究

Kaufmann小組將金剛烷骨架作為親脂性基團(tuán)，替代酪氨酸激酶抑制劑AG957中的甲基，得到的金剛烷類(lèi)化合物（NSC680410）能選擇性地抑制細(xì)胞表皮生成因子受體（EGFR），從而發(fā)揮抗腫瘤作用，其活性比先導(dǎo)化合物AG957提高3倍，生物利用度比AG957也有明顯地提高，血漿清除率下降，毒副作用減小。

Hilgeroth小組在對(duì)3，9-二氮雜四星烷的藥理活性研究中發(fā)現(xiàn)，該類(lèi)化合物可減少細(xì)胞膜P糖蛋白（P-gp）的表達(dá)，逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥，其活性為Verapamil的50倍。

設(shè)計(jì)新型籠狀烷類(lèi)氮氧化物

氮氧自由基是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的一種具有獨(dú)特抗氧化性能的穩(wěn)定自由基，能促進(jìn)多種活性氧代謝，對(duì)多種疾病均有療效[4-5]。NIT類(lèi)氮氧自由基表現(xiàn)出優(yōu)異抗腫瘤活性，其分子中不僅含有抗氧化損傷的氮氧自由基，還含有可以釋放一氧化氮的氮氧偶極。NO可通過(guò)兩種途徑發(fā)揮抑制腫瘤細(xì)胞的作用：一方面，通過(guò)與細(xì)胞色素C氧化酶結(jié)合抑制線粒體呼吸作用，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物的敏感性;另一方面，可與氧自由基結(jié)合，直接作用于DNA而引起腫瘤細(xì)胞死亡[6]。NIT類(lèi)氮氧自由基對(duì)腫瘤細(xì)胞均具有良好的增殖抑制作用，化合物L(fēng)-NNP和NIT16的體內(nèi)外抗肝癌藥效活性明顯。結(jié)果表明，氮氧自由基具有抗肝癌活性，可作為抗肝癌藥效團(tuán)。因此，對(duì)NIT類(lèi)氮氧自由基的結(jié)構(gòu)修飾和抗肝癌作用機(jī)制有待深入研究。

總結(jié)與展望

籠狀化合物是一類(lèi)具有特殊空間結(jié)構(gòu)和良好親脂性的化合物，其衍生物在臨床上表現(xiàn)出多種藥理活性。創(chuàng)新性的合成新穎的籠狀化合物，可以為其潛在的藥理學(xué)研究提供理論基礎(chǔ)與依據(jù)。在已有的大量的研究資料表明，將籠狀化合物引入到抗腫瘤化合物中，可有效提高化合物與受體表面識(shí)別區(qū)周?chē)幕钚钥诖挠H和力，增強(qiáng)化合物的抗腫瘤活性。

NIT類(lèi)氮氧自由基是一種抗氧化損傷的穩(wěn)定自由基，發(fā)現(xiàn)其具有抗輻射、神經(jīng)節(jié)保護(hù)和心肌保護(hù)等作用。NIT類(lèi)氮氧自由基在體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出了明顯的抗肝癌活性[7]。采用拼合、局部修飾或生物電子等排等手段，將籠狀結(jié)構(gòu)引入到具有抗肝癌活性NIT類(lèi)氮氧自由基中，設(shè)計(jì)合成一系列新型籠狀烷類(lèi)氮氧化物，探討活性化合物的抗肝癌作用機(jī)制和構(gòu)效關(guān)系，是未來(lái)的研究方向。

參考文獻(xiàn)：

[1]Thun M J， DeLancey J O， Center M M， et al. The global burden of cancer： priorities for prevention. Carcinogenesis， 2009， 31（1）： 100-110.

[2]楊紅偉. 新型 4-芳基-1， 4-二氫吡啶衍生物的合成及其抗肺癌活性研究[D]. 安徽醫(yī)科大學(xué)， 2017.

[3]Lewandowski M， Gwozdzinski K. Nitroxides as Antioxidants and Anticancer Drugs：[J]. International Journal of Molecular Sciences.， 18（11）， 2490， 2017.

[4]Yokoi T， Otani T， Ishii K. In vivo fluorescence bioimaging of ascorbic acid in mice： Development of an efficient probe consisting of phthalocyanine， TEMPO， and albumin.[J]. Scientific Reports.， 8（1）， 1560， 2018.

[5]Findlay V.J.， Townsend D.M.， Saavedra J.E.， Buzard G.S.， Citro M.L.， Keefer L.K.， Ji X.H.， Tew K.D. Tumor cell responses to a novel glutathione S-transferase-activated nitric oxide-releasing prodrug. Mol. Pharmacol.， 65（5）， 1070-1079， 2004.

[6]Wang H.B.， Gao P.， Jing L.L.， Qin X.Y.， Sun X.L. The heart-protective mechanism of nitronyl nitroxide radicals on murine viral myocarditis induced by CVB3. Biochimie， 94（9）， 1951-1959， 2012.

【作者簡(jiǎn)介】李萍（2001-），女，漢族，本科，河北省邢臺(tái)市，從事研究醫(yī)藥