基于“脾為之衛”探討中醫藥調節免疫系統對腫瘤的影響

翟亞榮 吳瑤 裘雪瑩 鄭昊龍 隋國媛 宋囡 賈連群

摘要 目前，全球罹患惡性腫瘤的人數呈現不斷增多的趨勢，發展中國家的數量更是與日俱增。免疫系統是人體最大的防御屏障，在腫瘤的發生發展中具有十分重要的作用，同時也會對腫瘤微環境產生相應的影響。中醫學認為“脾為之衛”，即脾能通過衛氣達到行使防御的功能。“脾為之衛”與免疫系統相關性的建立離不開的最重要物質是衛氣，衛氣的分布與免疫細胞活動范圍、運動軌跡、免疫應答，以及免疫學組成、功能和指標均密切相關。放化療作為治療腫瘤的重要措施，在攻擊腫瘤細胞的同時，也對患者的免疫功能產生損傷。中醫藥是輔助腫瘤放化療的重要手段之一，發揮著重要的減毒增效作用。因此，基于“脾為之衛”闡釋中醫藥調節免疫系統對腫瘤的影響及機制，可為臨床惡性腫瘤的中醫藥防治奠定理論基礎。

關鍵詞 脾;衛氣;腫瘤;免疫系統;免疫細胞;脾為之衛;中醫藥;中醫理論

Traditional Chinese Medicine Regulates the Immune System to Affect Tumors：Based on “Spleen Acting as the Guard for Five Zang-Organs and Six Fu-Organs”

ZHAI Yarong1，WU Yao1，QIU Xueying1，ZHENG Haolong1，SUI Guoyuan2，3，SONG Nan2，3，JIA Lianqun2，3

（1 Graduate School，Liaoning University of Traditional Chinese Medicine，Shenyang 110847，China; 2 Key Laboratory of Ministry of Education for TCM Viscera-state Theory and Applications of Liaoning University of Traditional Chinese Medicine，Shenyang 110847，China; 3 Translational Medicine Research Center of Traditional Chinese Medicine in Liaoning Province，Shenyang 110847，China）

Abstract The number of patients with malignant tumors has been on the rise worldwide，particularly the developing countries.The immune system，a host defense system，plays a key role in the occurrence and development of tumor and impacts the microenvironment of tumors.According to traditional Chinese medicine，“spleen acts as the guard for the five zang-organs and six fu-organs”，which means the spleen can defend the body through the defense qi.The defense qi serve as a bridge between “spleen acting as the guard for the five zang-organs and six fu-organs” and the immune system.The distribution of the defense qi is closely related to the range of activity，trajectories，and response of immune cells，and the immunological composition，functions，and indicators.As major solutions to tumors，radiotherapy and chemotherapy damage the cellular immune function of patients while killing the tumor cells.Traditional Chinese medicine，which can reduce toxicity and enhance efficacy，serves as one of the adjuvant therapies for radiotherapy and chemotherapy.Therefore，based on “spleen acting as the guard for the five zang-organs and six fu-organs”，this paper explained the influence of traditional Chinese medicine on tumors and the mechanism，laying a theoretical foundation for the prevention and treatment of clinical malignant tumors.

Keywords Spleen; Defense qi; Tumor; Immune system; Immune cells; Spleen acting as the guard for the five zang-organs and six fu-organs; Traditional Chinese medicine; Theory of traditional Chinese medicineDF90715C-4917-477B-81EF-EC0E148B587D

中圖分類號：R273文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2022.08.012

目前，全球罹患惡性腫瘤的人數呈現不斷增多的趨勢，發展中國家的數量更是與日俱增[1]。在腫瘤的發生發展過程中，各種免疫細胞和腫瘤細胞所分泌的細胞因子及其參與的信號通路常常發生異常[2]，其結果一方面抑制機體正常免疫而促進腫瘤生長，另一方面也會對腫瘤微環境產生影響從而介導腫瘤細胞的免疫逃逸。臨床上腫瘤的治療措施包括外科手術、放化療、靶向治療以及中醫藥治療等。放化療作為治療腫瘤的重要措施，在攻擊腫瘤細胞的同時，也對患者細胞免疫功能產生傷害[3]。而中醫藥作為我國傳統的治療方法，經研究證明是輔助腫瘤放療化療的重要手段之一，發揮著重要的減毒增效作用，其機制可能與中醫藥多靶點作用于免疫細胞及其參與的信號通路密切相關。

中醫學認為“脾為后天之本”，本課題組前期圍繞“脾藏象”進行了多方面研究，研制出健脾化瘀祛痰方藥并獲得國家專利（專利號：ZL200710010845.9），臨床實踐證明對腫瘤患者的癥狀改善起較為明確的作用，但具體機制尚不清楚。本研究基于《黃帝內經》“脾為之衛”理論，考慮中醫衛氣的分布與西醫免疫細胞活動范圍、運動軌跡、免疫應答以及免疫學組成、功能和指標均密切相關，建立“脾藏象”與免疫系統的相關性，闡釋中醫藥調節免疫系統對腫瘤的影響及機制，為臨床惡性腫瘤的中醫藥防治奠定理論基礎。

1 “脾為之衛”的理論內涵及現代拓展

“脾為之衛”最早見于《靈樞·五癃津液別》：“五藏六府，心為之主……，脾為之衛”，對脾的功能進行了高度概括，闡明了脾在防病祛邪、維持人體正常生理功能中發揮的重要作用。脾為后天之本，氣血生化之源，運化水谷精微而生營衛，主肌肉而筑藩籬。脾胃運化水谷精微為后天營衛的產生提供了物質來源，是機體建立正常防御的重要基礎。衛氣為水谷之悍氣，行于脈外，為水谷精微所化生。《篇海》曰：“衛者，防也，捍也。”可以認為“衛”是防衛、捍衛的意思。《靈樞·本臟》曰：“衛氣者，所以溫分肉，充皮膚，肥腠理，司開闔者也。”意衛氣和則分肉解利，皮膚調柔，腠理致密，充分說明了衛氣正常對機體抵御外邪的重要性。關于衛氣所出之處目前仍有爭論，《太素·卷十二·營衛氣》云“衛出上焦者，出胃上口也”，認為衛氣出于上焦，是基于衛氣分布部位及特性的考慮;《黃帝內經》指出“營出中焦，衛出下焦”，是對衛氣本源及運行的理解，并且與“人受氣于谷，谷入于胃”互相參照，認為衛氣出于腎，更依賴脾胃化生的水谷精微的滋養，即“先天生后天，后天養先天”。

衛氣循道如常，是抵御外邪、五臟安康的物質基礎。《靈樞·天年》指出：“五臟堅固，血脈和調，肌肉解利，皮膚致密，營衛之行，不失常道，呼吸微徐，氣以度行，六腑化谷，津液布揚，各如其常，故能長久。”由此可見，營衛循道是人體生長發育、健康長壽的主要條件之一;反之，衛氣不循常道，或阻或泄，均可造成疾病。人體衛氣防御機制之所以能正常發揮作用，有賴于中焦脾土升降有序，正如《四圣心源》提到：“火降則水不下寒，水升則火不上熱，平人下溫上清者，以中氣之善運也。”因此“脾”是衛氣輸布環節的關鍵所在，對人體防御功能起舉足輕重的作用。如果脾氣虛弱，運化失常，則衛氣生化不足以致虧虛，衛氣不能固表，皮膚腠理疏松，外邪易于侵入，則易于患病，正如《成方便讀》所云：“脾胃一虛，則陽氣生化之源衰少……衛氣不固，則外邪易感。”因此，緣于脾氣虛弱、衛氣不固所患病證，其治療亦應從脾入手，補脾氣以養衛氣，進而提高免疫力。基于脾為之衛的重要理論，中醫藥對多種疾病的防治，均可以免疫系統為主要切入點，從“脾”而論。

中醫學之“脾”的概念較為抽象但內容寬泛，其功能涵蓋了現代解剖學的脾臟、胰臟、胃腸道，涉及消化、內分泌、神經、血液等多個系統，同時還包括淋巴組織器官及外分泌腺等，這些均與免疫系統密切相關[4]。脾主運化、主肌肉四肢的生理功能更是與現代醫學消化、運動等系統的功能不謀而合，由此可見，脾與免疫系統密切相關。“脾為之衛”即脾通過衛氣行使防御功能，“脾為之衛”與免疫系統相關性的建立離不開的最重要物質便是衛氣。中醫學將衛氣的分布形式狹義地描述為“衛在脈外”，而廣義上的衛氣分布則是指“營中有衛，衛中有營”，即營衛皆源于脾胃所化生水谷精微而行于脈中，而衛氣滑利剽悍，內而胸腹臟腑，外而皮膚腠理，外邪入侵時亦可出脈外而御邪，這與現代醫學中血液系統的描述頗為一致。血液由血漿和血細胞等組成，血漿內含有的各種營養物質相當于中醫學的“營氣”，含有的免疫球蛋白（IgM、IgG）等抗體成分可被視為“衛氣”;血細胞中紅細胞負責攜帶氧氣供給身體正常生理活動，而白細胞尤其是中性粒細胞、單核細胞、淋巴細胞等免疫細胞則發揮著重要的免疫作用。白細胞有活躍的移動能力，能夠從血管內遷移到血管外，或從血管外組織遷移到血管內，通過滲出、趨化，識別、吞噬、消滅、清除或降解病原體及組織碎片。這些物質都與衛氣的特性相吻合[5]。《靈樞·上膈》云：“衛氣不營，邪氣居之。”意為倘若脾氣虛弱，衛氣不能正常運行，邪氣便可乘虛而入，稽留繼而引起疾病。這與現代醫學的機體免疫功能低下，免疫應答不足，病原微生物侵入機體而發病的理論不謀而合。

目前關于衛氣的現代醫學解釋眾說紛紜。劉嘯等[6]以抗原遞呈細胞為例，闡述免疫細胞與營衛交會的關系，提出淋巴液和組織液是衛氣實質的理論，指出血液淋巴液體系中的免疫細胞及免疫活性物質是衛氣物質基礎的可能;同時提出，有學者認為營衛學說與代謝免疫學息息相關，免疫系統與基礎代謝組織作為一個整體緊密關聯，協同參與機體的各項生命活動，二者彼此依存，不可分割。可見，在“脾為之衛”的理論指導下，中醫學衛氣包含了免疫學的諸多功能特征，充分說明以免疫系統為主要切入點，深入探討中醫藥防治疾病的分子學機制具有重要意義。

2 免疫系統在腫瘤發生發展中起重要作用

免疫系統是機體執行免疫應答及免疫功能的重要系統，具有防衛病原微生物、監控體內“非己”成分、維持機體內環境穩態的功能。目前有學者普遍認為，腫瘤既可能是遺傳性疾病，也與免疫系統密切相關，是多種復雜因素綜合作用的結果。既往研究關注到腫瘤發生發展中原癌基因、抑癌基因、染色體重排等改變對腫瘤增殖和遷移的影響，近年來腫瘤微環境及免疫系統在其中發揮的作用越來越引起重視。縱觀腫瘤發病的整個過程，機體的免疫系統是決定腫瘤發生發展的最后關卡。國外學者提出的經典免疫編輯理論指出，免疫系統在腫瘤中起到的作用包括免疫清除、免疫均衡和免疫逃逸[7-9]。DF90715C-4917-477B-81EF-EC0E148B587D

在腫瘤發展早期，正常細胞逃脫機體的免疫監視，轉變為生長和分裂不受控制而無限增殖的腫瘤細胞。在此階段，免疫系統主要通過淋巴細胞、免疫炎癥介質如干擾素、趨化因子、細胞因子等發揮抗腫瘤作用[10-11]。在以上因子的作用下，腫瘤細胞可被免疫系統識別并清除。在免疫均衡階段，未被徹底清除的腫瘤細胞與機體的免疫系統相持并重塑，此時腫瘤細胞常常發生表型轉換，免疫原性降低，不被免疫系統識別從而免疫逃逸[12]，并不斷刺激機體最終形成免疫耐受，這也是臨床上抗腫瘤藥物耐藥的重要免疫學機制。重塑的腫瘤細胞可通過各種途徑抑制巨噬細胞、淋巴細胞并降低抑制性細胞因子[13]，在腫瘤局部形成免疫抑制的腫瘤微環境，促進腫瘤細胞的免疫逃逸[14-16]，最終形成惡性循環，導致臨床各種不良事件的發生。因此，腫瘤的治療不僅旨在清除腫瘤細胞，還需要激發機體的免疫應答，監視并清除體內異常增殖細胞、遏制腫瘤免疫逃逸。

目前免疫治療已成為臨床上腫瘤的重要治療策略之一[17]。免疫治療是指運用現代生物技術和（或）相應產物激活宿主天然免疫產生靶向因子以抗腫瘤的療法，其治療手段包括單克隆抗體、樹突狀細胞疫苗、特異性T細胞治療和預防性免疫治療等。腫瘤免疫療法具有應用范圍廣、不良反應較小等優勢，現已取得可喜的療效，為眾多癌癥患者帶來希望。但仍有許多問題值得關注，如高昂的費用、較長的治療周期等，對腫瘤的臨床治療提出了新的挑戰。

3 “脾為之衛”理論為臨床腫瘤的中醫藥防治提供依據

3.1 “脾為之衛”理論 “脾為之衛”揭示了脾在維持人體的正常生理和防病祛邪方面的重要作用。張仲景《金匱要略·臟腑經絡先后病》的“四季脾旺不受邪”說明了脾對防病的重要意義，反之李東垣《脾胃論·脾胃勝衰論》指出：“百病皆由脾胃衰而生。”清代余景和《外證醫案匯編》更是指出正氣與腫瘤的關系為“正氣虛則巖”。衛氣是發揮抵御外邪的重要物質，由脾胃運化的水谷精微之悍烈部分所化生。《醫者緒余·宗氣營氣衛氣說》言：“衛氣者，為言護衛周身，溫分肉，肥腠理，不使外邪侵犯也。”衛氣發揮正常功能的前提為脾胃運化如常，若脾胃損傷，運化功能失司，衛氣生成乏源，可表現為肌表失于固護，皮膚腠理疏松，易感外邪而發病。現代醫學針對“脾為之衛”與腫瘤聯系的深入研究發現，脾虛證大部分伴有免疫功能障礙[18-19]，其結果可導致腫瘤細胞的異常增殖、腫瘤微環境發生變化等，在一定程度上促進了腫瘤的發生發展。

3.2 腫瘤細胞的增殖與轉移 腫瘤細胞的突出特征為不受機體控制的無限增殖與轉移。邱佳信等[20]以“細胞介導突變試驗”作為腫瘤成因多階段學說起始階段的模型，發現白術、太四君湯、仙茅、淫羊藿等健脾補腎中藥具有反突變作用;太四君湯、四君子湯、枸杞子等中藥具有反啟動作用，從而說明某些健脾中藥對腫瘤起始與啟動階段有明確的阻斷作用。Li等[21]發現人參皂苷可通過下調β-聯蛋白信號通路，降低骨肉瘤MG-63和Saos-2細胞中Bcl-2的表達，抑制癌基因，改善腫瘤細胞的凋亡途徑。楊欣[22]發現黃芪四君子湯可提高肝癌荷瘤小鼠脾臟、癌旁組織中自然殺傷細胞標記率，同時降低外周血、脾臟、肝癌組織、癌旁肝組織中Treg細胞標記率，提示黃芪四君子湯可以增強腫瘤局部的免疫監視功能并降低免疫抑制狀態。Chen等[23]在體內和體外實驗中證實黃芪甲苷可有效激活全身免疫，上調自然殺傷細胞的免疫應答，增加對腫瘤的殺傷力而實現抗腫瘤作用。由此可見，健脾益氣法在體內外均可通過各種信號通路抑制腫瘤細胞增殖，免疫細胞及因子在其中發揮重要作用。

3.3 腫瘤微環境（Tumor Microenvironment，TME）?? TME是指腫瘤細胞及其所處的環境，與腫瘤的形成、發展、轉移和耐藥有密切關系。中醫中藥亦可以通過調節機體的免疫功能而達到改善腫瘤微環境的效果。馬宇霆等[24]通過研究健脾化瘀方對體外模擬缺氧微環境下結腸癌SW480細胞增殖作用、黏附作用的影響，闡明健脾化瘀方在體外可抑制缺氧微環境下腫瘤細胞的增殖、黏附及侵襲能力。張翔云等[25]測量并比較乳腺癌荷瘤小鼠單純荷瘤組與中藥干預組的腫瘤上清液pH值后發現四君子湯加減可以明顯增高乳腺癌荷瘤小鼠腫瘤組織的pH值，從而影響腫瘤的侵襲和轉移能力。Shan等[26]通過健脾益氣中藥單用或聯用奧沙利鉑作用于肝癌SMMC-7721細胞，發現健脾益氣中藥、奧沙利鉑單用，或健脾益氣中藥聯合奧沙利鉑均可通過抑制增殖細胞核抗原、周期蛋白D1的表達，從而抑制肝癌細胞增殖，促進凋亡;且聯合用藥能更好地抑制腫瘤生長、增殖相關指標，增殖細胞核抗原、周期蛋白D1蛋白及mRNA的表達均優于單獨給藥組。王亞琪等[27]運用益氣化瘀解毒方聯合索拉非尼（Sorafenib）干預人肝癌Sorafenib耐藥細胞裸鼠移植瘤模型，發現不僅可以抑制耐藥細胞裸鼠移植瘤生長，亦可抑制其瘤組織缺氧誘導因子-1α與血管生成擬態的表達，改善瘤組織乏氧微環境狀態，拮抗機體Sorafenib耐藥。

3.4 中醫藥的減毒增敏作用 中醫藥的減毒增敏作用越來越被專家學者關注。放化療作為腫瘤的主要治療手段之一，雖然臨床療效確切，但具有諸多不良反應，如骨髓抑制、胃腸道反應、過敏反應、肝腎功能損傷、周圍神經炎、靜脈炎等，這是由于多數化療藥物對腫瘤細胞無選擇性，在殺死腫瘤細胞的同時也會損害正常的組織細胞[28]，引起強烈的不良反應，給患者帶來巨大痛苦，甚至影響患者生命質量。近年來，中藥、方劑、針灸等中醫療法對免疫系統的作用成為現代醫學腫瘤治療的新熱點[29]。現代研究發現，健脾中藥復方、單味藥、中成藥及其他中醫療法都具有提升淋巴細胞、白細胞、紅細胞、血小板的功效，能有效預防和治療放化療引起的不良反應，改善患者生命質量，減輕腫瘤放化療后的不良反應，延長生存期。劉霖等[30]通過觀察和評估參芪苓碧湯對結腸癌術后脾虛患者的脾虛評分、體力評分及免疫功能的作用，發現參芪苓碧湯可改善結直腸癌術后脾虛證患者的脾虛癥狀，調節機體免疫功能，進而提高患者的生命質量。蘇菲等[31]通過病例調查，分析中醫外治藥穴位貼敷（中脘、內關和足三里）對化療后患者消化道癥狀的影響，發現中醫外治療法溫經穴位貼可降低以鉑類為基礎的化療患者消化道反應發生率，緩解腹脹等不適，改善腫瘤患者化療后的中醫癥狀體征。蔡光先等[32]以量化評分標準為手段，觀察化療后患者外周血白細胞計數、中醫證候療效、生命質量及T細胞亞群等指標的變化，發現超微玉屏風丸能明顯改善白細胞減少癥患者的臨床癥狀，上調外周血白細胞和T淋巴細胞水平，增強患者的免疫功能。由此可見中醫藥在減輕腫瘤放療化療后不良反應、改善患者免疫狀態、延長生存期等方面有明顯優勢。DF90715C-4917-477B-81EF-EC0E148B587D

4 總結與展望

綜上所述，“脾為之衛”闡釋了脾通過衛氣行使防御功能，脾主運化以化生氣血，抗病御邪，與人體免疫作用有異曲同工之妙。衛氣由脾胃所運化的水谷精微之悍烈部分所化生，主動而具有保衛作用。免疫系統在腫瘤的發生發展及放化療輔助治療中均發揮著重要的作用。因此，基于“脾為之衛”詮釋中醫藥調節免疫系統對腫瘤的影響具有重要意義，為臨床中醫藥防治惡性腫瘤奠定了理論基礎，其免疫機制值得深入探討。

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（2021-04-18收稿 本文編輯：芮莉莉）

基金項目：國家自然科學基金面上項目（81974548）;遼寧省科技創新領軍人才計劃項目（XLYC1902100）作者簡介：翟亞榮（1995.10—），女，碩士研究生在讀，研究方向：中西醫結合基礎，E-mail：yrz1019@163.com

通信作者：賈連群（1975.11—），女，博士，教授，博士研究生導師，研究方向：中醫藥防治代謝性疾病研究，E-mail：jlq-8@163.comDF90715C-4917-477B-81EF-EC0E148B587D