甲狀腺功能正常的T2DM患者血清促甲狀腺激素水平與糖尿病慢性并發癥發生的關系

劉遙，萬沁

西南醫科大學附屬醫院內分泌科，四川瀘州 646000

2 型糖尿病（T2DM）與甲狀腺疾病是內分泌系統最常見的兩大類疾病，已有研究［1］表明二者并存的現象很常見。近年來，T2DM 及其慢性并發癥與甲狀腺功能之間的關系成為研究熱點，國內外均有研究［2］表明，甲狀腺功能異常可能會對糖尿病患者的糖代謝、胰島素敏感性及糖尿病慢性并發癥的發生發展產生影響，推測甲狀腺功能異常可能是T2DM 及其慢性并發癥發生、發展的原因之一。近年越來越多的研究［3-4］表明，促甲狀腺激素（TSH）水平與胰島素抵抗、血糖水平及糖尿病腎病（DN）、糖尿病視網膜病變（DR）等糖尿病慢性并發癥有相關性。有研究［4］報道顯示，T2DM 患者中亞臨床甲狀腺功能減退者DN 發生率明顯高于甲狀腺功能正常者，且TSH 水平越高，其DN 發生率越高。YANG等［5］研究結果顯示，甲狀腺功能正常患者中高TSH水平組DR 的患病率顯著增加。而目前關于甲狀腺功能正常的糖尿病患者血清TSH 水平與糖尿病周圍神經病變、糖尿病足及糖尿病合并冠心病等慢性并發癥的相關性研究鮮有報道。鑒于此，本研究探討了在甲狀腺功能正常的T2DM 患者中，血清TSH與DN、DR、糖尿病周圍神經病變、糖尿病足病、糖尿病合并冠心病等糖尿病慢性并發癥的關系。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取 2018 年5 月— 2019 年5 月于西南醫科大學附屬醫院內分泌科就診的T2DM 患者 864 例。納入標準：①年齡＞18 歲；②T2DM 診斷符合《中國2型糖尿病防治指南（2017 年版）》中的診斷標準［6］；③TSH、FT4、FT3 均在正常范圍內。排除標準：①甲狀腺功能檢查指標異常；②既往有甲狀腺疾病、甲狀腺手術病史者；③使用甲狀腺素制劑、胺碘酮等影響甲狀腺功能藥物者。以血清TSH 2.50 mU/L 為界［7］，將納入的患者分為高 TSH 組（TSH 2.50～5.57 mU/L）307 例和低 TSH 組（TSH 0.38～2.50）557 例。其中高 TSH 組 307 例，男 129例 、女 178 例 ，年 齡（58.1 ± 10.6）歲 ，收 縮 壓（139.44 ± 21.81）mmHg，血 清 HbA1c9.23% ±2.24%，血清 FT3（2.43 ± 0.34）pg/mL，血清 FT4（1.20 ± 0.21）pg/mL；低TSH 組557 例，男326 例、女231 例，年齡（56.8 ± 10.4）歲，收縮壓（135.88 ±19.81）mmHg，血清HbA1c9.79% ± 2.51%，血清FT3（2.49 ± 0.38）pg/mL，血 清 FT4（1.26 ± 0.21）pg/mL。高TSH 組女性占比、收縮壓高于低TSH 組（t 為-2.436，P ＜0.05）；HbA1c、FT3、FT4 水平低于低TSH 組（t 分別為 3.337、2.150、4.101，P 均＜0.05）。本研究經西南醫科大學附屬醫院倫理委員會審核批準通過，研究對象均簽署知情同意書。

1.2 糖尿病慢性并發癥的診斷 DN 的診斷［6］：晨起留中段尿，采用UF-1000-4 尿液分析儀、西門子全自動生化分析儀測定尿白蛋白及尿肌酐，計算二者的比值（ACR），以UACR≥30 mg/g 為白蛋白排泄增加，同時排除尿路感染、發熱及其他腎臟疾病。DR的診斷：經尼康免散瞳眼底相機檢查確診，其診斷及分級標準符合《中國2 型糖尿病防治指南（2017年版）》中標準［6］。DPN 的診斷［6］：有臨床癥狀（疼痛、麻木、感覺異常等）或5 項檢查（踝反射、針刺痛覺、震動覺、壓力覺、溫度覺）中任一項異常，無臨床癥狀者采用Viking Questl 肌電圖誘發電位儀檢測為周圍神經傳導速度減慢者。糖尿病足病的診斷及Wagner 分級參照《中國2 型糖尿病防治指南（2017年版）》中標準［6］。冠心病的診斷符合1979 年WHO公布的診斷標準［8］。腦梗死的診斷經頭部CT 或MRI確診。

1.3 統計學方法 采用SPSS20.0 統計軟件。正態分布采用K-S 檢驗，符合正態分布的計量資料以xˉ ± s 表示，組間比較采用獨立樣本 t 檢驗；計數資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。相關性分析采用Spearman秩相關。采用多因素Logistic回歸分析DN的影響因素。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者糖尿病慢性并發癥發生率比較 高TSH 組DN、DPN、DR、DF、冠心病、腦梗死的發生率分別為49.8%（153/307）、38.1%（117/307）、19.5%（60/307）、29.6%（91/307）、6.2%（19/307）、7.5%（23/307），低TSH組DN、DPN、DR、DF、冠心病、腦梗死的發生率分別為36.8%（205/557）、30.9%（172/557）、17.1%（95/557）、23.7%（132/557）、5.2%（29/557）、6.1%（34/557），高 TSH 組的 DN、DPN 發生率高于低TSH 組（χ2分別為13.853、4.649，P＜0.05）。兩組DR、DF、DPN、冠心病、腦梗死的發生率比較，P均＞0.05。

2.2 血清TSH 與糖尿病慢性并發癥的關系 血清 TSH 與 DN 呈 正 相 關（rS=0.151，P＜0.05），與DPN、DR、DF、冠心病、腦梗死無相關性（P 均＞0.05）。

以是否合并DN 為因變量（是=1，否=0），將年齡、性別、血壓、BMI、FPG、TC、TG、Cr、FT3、FT4、TSH作為自變量，結果顯示血清TSH 為T2DM 患者發生DN 的相關危險因素（P＜0.05），T2DM 患者發生DN的多因素Logistic回歸分析結果見表1。

表1 T2DM患者發生DN的多因素Logistic回歸分析結果

3 討論

WANG 等［9］研究發現，甲狀腺功能正常的T2DM患者血清TSH 水平與DN 呈正相關。在中國東北地區，DN患者的TSH水平明顯高于無DN患者，且TSH水平與血清肌酐和ACR 呈正相關［10］。本研究組間比較發現，高TSH 組的DN 及DPN 患病率顯著高于低 TSH 組，進一步行 Logistic 回歸分析顯示，TSH 是T2DM 發生DN 的獨立影響因素，與文獻報道相似。TSH 對T2DM 發生DN 的影響機制尚不完全清楚，其可能的機制［11-14］：①較高水平的TSH 可促進甲狀腺激素的分泌，甲狀腺激素可能影響腎臟結構發育，參與腎臟血流動力學、腎小球濾過以及體內水鈉平衡的調節，通過減少心輸出量、增加外周血管阻力及腎小球毛細血管靜水壓、調控腎素—血管緊張素—醛固酮系統來改變腎臟血流量從而影響肌酐水平及尿蛋白的排泄；②腎臟在清除碘、促甲狀腺激素釋放激素和TSH 中起重要作用；③TSH 可以不依賴甲狀腺激素的作用直接影響內皮細胞功能，通過誘導血管內皮相關因子的表達，內皮依賴性舒張因子如一氧化氮合酶受到抑制，導致釋放的一氧化氮含量大幅下降，從而影響一氧化氮對血管內皮的舒張、抑制增殖等功能。YANG 等［5］對 1 170 例糖尿病患者研究發現，甲狀腺功能正常患者中TSH 水平在2.0～4.0 mIU/L者較0.4～2.0 mIU/L者，DR 的患病率顯著增加。張秋蘭等［15］研究結果顯示，在T2DM 男性患者中TSH 水平接近正常值上限時DPN的發病風險上升。RODONDI等［16］對 3 450 例 SCH 患者及 51 837例甲狀腺功能正常者進行前瞻性研究，結果顯示，隨著TSH 水平增高，冠心病的發病風險顯著升高。本研究結果顯示，在正常范圍內的TSH 水平升高與DR、DPN、冠心病無相關性，研究結果的差異可能與人口統計學、臨床特征、地域及種族差異有關。

長期慢性高血糖可引起糖尿病慢性并發癥，主要包括DN、DR在內的微血管病變和以冠心病、缺血性腦卒中為主的大血管病變以及周圍神經病變、糖尿病足。血糖異常可能會導致甲狀腺功能異常的發生［17］，而甲狀腺功能異常會影響T2DM 患者的代謝水平，加重糖尿病代謝紊亂，進而加重T2DM 患者的病情及增加其并發癥的發生風險［18］。TSH可作用于人體多個不同的器官和細胞，對葡萄糖、脂質和蛋白質代謝有重要影響。本研究發現，甲狀腺功能正常的 T2DM 人群，以 TSH 2.5 mU/L 為界，高 TSH 水平組女性占比、收縮壓、肌酐顯著高于低TSH 組，已有研究證實，TSH 在不同性別之間有顯著差異。馬瑞婷等［19］研究顯示，女性的TSH 水平顯著高于男性，考慮可能與女性雌激素水平隨著年齡的增長分泌減少，對下丘腦—垂體軸的負反饋作用減弱從而導致TSH 水平升高有關［20］。一項耗時11 年的隨訪研究結果表明，在正常范圍內的高TSH 水平人群中，血壓水平也更高［21］，與本研究結果一致。劉人心等［22］研究發現，TSH 升高可能降低HbA1c水平，男性非糖尿病人群中血清TSH 與HbA1c呈負相關。本研究結果顯示，高TSH 組的HbA1c水平低于低TSH 組，考慮可能與較低的TSH導致胰島素分泌減少有關［23］。

綜上所述，在甲狀腺功能正常的T2DM 患者中，即使正常范圍內的TSH 升高也可能與T2DM 患者發生腎臟病變有相關性，且TSH 為影響DN 的獨立危險因素，而TSH 與DR、DPN、DF、冠心病、腦梗死無相關性。我們是否有必要早期干預正常范圍內的高TSH水平，或重新界定TSH的參考值范圍，尚需進一步的大規模前瞻性研究及多中心大樣本隨訪研究以證實。