3種抗抑郁藥對中老年慢性失眠伴抑郁情緒患者肝功能的影響

李高飛，沈 楊

(1.北京中西醫結合醫院精神科，北京 100038；2.北京市門頭溝區龍泉醫院精神科，北京 102399)

隨著年齡增長、生活環境和工作狀態變化，中老年人群更容易出現失眠、睡眠節律紊亂和多夢等睡眠問題[1]。既往研究顯示，慢性失眠在中老年人群中普遍存在，且容易引起代謝相關疾病，嚴重影響患者的生活質量和社會功能[2-3]。由于中老年慢性失眠患者對失眠認知行為療法（CBT-I）的接受度較低，目前主要治療方法仍為藥物治療[4]。由于苯二氮?類藥物存在成癮和耐受的問題，且中老年人慢性失眠常常伴發焦慮、抑郁等問題，故在臨床中更傾向于使用抗抑郁藥進行治療。但抗抑郁藥有可能會進一步加重老年人肝代謝負擔[5-6]。因此，為了進一步了解抗抑郁藥在治療中老年慢性失眠患者時對其肝功能的影響，本研究回顧分析既往109例患者的病例資料，觀察抗抑郁藥對其肝功能的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2010年1月至2019年12月北京中西醫結合醫院收治的109例慢性失眠伴抑郁情緒的患者為研究對象進行回顧性分析，根據使用藥物的不同分為曲唑酮組（40例）、米氮平組（37例）和阿戈美拉汀組（32例）。曲唑酮組患者中男性30例，女性10例；平均年齡（65.61±12.14）歲；平均病程（10.12±7.43）年；首次服藥平均年齡（50.04±10.14）歲；平均服藥劑量（92.22±10.13）mg。米氮平組患者中男性28例，女性9例；平均年齡（66.65±11.72）歲；平均病程（9.80±8.76）年；首次服藥平均年齡（51.66±11.13）歲；平均服藥劑量（27.41±6.20）mg。阿戈美拉汀組患者中男性25例，女性7例；平均年齡（62.11±14.24）歲；平均病程（9.47±7.29）年；首次服藥平均年齡（52.85±8.81）歲；平均服藥劑量（42.60±7.84）mg。3組患者的性別、年齡、病程、首次服藥年齡、服藥劑量等一般資料的比較，差異無統計學意義（P＞0.05），組間具有可比性。本研究經北京中西醫結合醫院倫理委員會批準。納入標準：①符合《國際睡眠障礙分類第2版內容簡介》[7]中關于慢性失眠的診斷標準；②年齡＞55歲；③單一使用曲唑酮、阿戈美拉汀或米氮平治療；④抗抑郁藥物治療前肝功能水平正常，且未服用調節轉氨酶的藥物。排除標準：①患有腦器質性疾病、神經系統疾病及嚴重的內分泌或代謝性疾病者；②合并其他精神障礙者（如酒精/物質相關、精神發育遲滯等）；③存在肝、膽疾病、心血管疾病、腎病綜合征及其他重大軀體疾病史[8]。

1.2 研究方法 以患者開始使用抗抑郁藥物治療慢性失眠為隊列起點，回顧分析患者隨訪12個月內谷丙轉氨酶（ALT）、天門冬氨酸轉氨酶（AST）和總膽紅素（TBIL）的變化情況與相應處理。編制臨床病例報告表，采集患者年齡、性別、民族、病程、首次服藥年齡、用藥史、ALT、AST、TBIL及處理方式等內容并進行記錄。曲唑酮組患者采用鹽酸曲唑酮片（沈陽福寧藥業有限公司，國藥準字H20050223，規格：50 mg/片）睡前口服治療，50～150 mg/次，1次/d。米氮平組患者采用米氮平片（Merck Sharp& Dohme Ltd，國藥準字J20150132，規格：30 mg/片）睡前口服治療，15～45 mg/次，1次/d。阿戈美拉汀組患者采用阿戈美拉汀片（江蘇豪森藥業集團有限公司，國藥準字H20143375，規格：25 mg/片）睡前口服治療，25或50 mg/次，1次/d。3組患者均治療6個月，治療后隨訪12個月。

1.3 觀察指標 ①比較3組患者肝功能異常的發生率和嚴重程度。于清晨采集患者空腹靜脈血5 mL，以12 000 r/min轉速離心10 min，取上清液進行檢測。采用全自動生化分析儀（日本東芝，型號：TBA-120FR）檢測ALT、AST和TBIL水平；肝功能異常嚴重程度分級[9-10]：ALT在40～60 U/L時，提示輕度肝功能異常；在60～90 U/L時，提示中度肝功能異常；＞90 U/L時，提示重度肝功能異常。②比較3組患者肝功能異常指標變化。ALT參考范圍：9～40 U/L；AST參考范圍：15～40 U/L；TBIL參考范圍：2～20 μmol/L。超過參考范圍即定義為異常[11-12]。③比較3組不同程度肝功能異常患者的服藥劑量。④比較3組患者肝功能異常的處理方式。

1.4 統計學分析 采用SPSS 21.0軟件進行數據處理。計數資料以[例(%)]表示，組間比較采用χ2檢驗，兩兩比較采用Bonferroni法，等級資料比較采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3組患者肝功能異常發生率和嚴重程度比較 米氮平組患者肝功能異常嚴重程度比曲唑酮組、阿戈美拉汀組重，差異有統計學意義（P＜0.05）；阿戈美拉汀組患者肝功能異常總發生率高于曲唑酮組、米氮平組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 3組患者肝功能異常發生率和嚴重程度比較[例(%)]

2.2 3組患者肝功能異常指標升高比較 3組患者ALT、AST、TBIL肝功能異常指標升高情況比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 3組患者肝功能異常指標升高比較[例(%)]

2.3 3組不同程度肝功能異常患者的服藥劑量比較 低劑量使用時，阿戈美拉汀所致肝功能異常比例較高，米氮平未見異常。高劑量使用時，米氮平所致肝功能異常的比例顯著升高，差異有統計學意義（P＜0.05）。中等劑量使用時，曲唑酮和米氮平所致肝功能異常比例比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 3組不同程度肝功能異常患者的服藥劑量比較[例(%)]

2.4 肝功能異常的處理方式 本研究25例輕度肝功能異常者中，有18例為一過性ALT水平升高。在肝功能出現異常后，不作任何處理，部分患者異常指標會在1～2個月內恢復到正常范圍內。有5例患者在連續監測肝功能異常3個月后，經減藥或換藥后，次月肝功能恢復正常；另有2例患者，隨訪后肝功能異常逐步加重，給予減藥處理，次月肝功能恢復正常。在11例中度肝功能異常者中，7例經減藥或換藥后，1～2個月內肝功能恢復正常范圍。有4例患者，在不調整藥物的情況下，給予葡醛內酯片、雙環醇片等藥物治療，肝功能在1～2個月內恢復正常，其中2例患者TBIL未恢復。2例肝功能重度異常者，逐步減藥換藥，肝功能恢復正常。所有受試者在末次監測時，肝功能均恢復正常，提示上述處理方式有效。

3 討論

本研究患者服用曲唑酮、阿戈美拉汀和米氮平3種抗抑郁藥均出現了不同程度的肝功能異常，這與既往研究一致[13]。在65歲以上人群中，由于大多數具有鎮靜作用的抗抑郁藥或抗精神病藥有抗膽堿能的特點，并不適用于老年慢性失眠患者[14-15]。盡管部分研究顯示，褪黑素和褪黑素受體激動劑顯示出一定的療效和耐受性，但由于中老年患者肝功能異常的變化比青年患者要更敏感，相關藥物并未被指南推薦[16]。

抗抑郁藥在使用過程中均具有一定程度的肝臟毒性。在出現肝功能異常或存在肝功能障礙的癥狀和體征立即停止用藥后，早期的肝功能異常是可逆的[17-18]。因此，在使用抗抑郁藥時，需定期檢測肝功能。其次，使用具有鎮靜作用的抗抑郁藥治療慢性失眠依然存在很多問題。盡管有研究表明，曲唑酮和米氮平治療慢性失眠具有良好的療效和耐受性[19-20]。但是并沒有任何指南對相關藥物做出明確的推薦。因此，在臨床中應謹慎使用這些藥物。