阿柏西普和雷珠單抗聯合Ahmed引流閥植入術治療新生血管性青光眼

周朋義，潘 萌，許友美，2，郭 菊，劉珍慧，杜利平，金學民

0引言

新生血管性青光眼(neovascular glaucoma，NVG)是由于各種原因引起虹膜表面和房角出現新生血管，纖維膜阻塞房角或牽拉引起房角關閉，導致虹膜與小梁網黏連，引起眼壓急劇升高[1]。NVG主要是由于視網膜缺血性疾病導致血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)分泌增多，誘發新生血管形成所致。NVG多嚴重影響患者視功能及生活質量[2-3]。近年來，隨著眼科藥物的發展，抗VEGF藥物如貝伐單抗、雷珠單抗、阿柏西普及康柏西普等可抑制新生血管形成，促進新生血管萎縮，減少青光眼手術并發癥[3]。青光眼引流閥(Ahmed glaucoma valve，AGV)常用于治療各種原因引起的難治性青光眼[4]。新生血管是增加前房出血及影響手術效果的重要危險因素，玻璃體腔注射抗VEGF藥物聯合AGV植入術治療NVG的療效已顯示明顯優勢[5]，但對比阿柏西普和雷珠單抗聯合AGV植入是否均可以有效降低手術并發癥并提高手術成功率的研究尚少。本研究通過分析玻璃體腔注射阿柏西普或雷珠單抗聯合AGV植入術前后最佳矯正視力、眼壓及術后并發癥等情況，探討玻璃體腔注射阿柏西普或雷珠單抗聯合AGV植入術治療NVG的臨床療效。

1對象和方法

1.1對象回顧性分析2018-01/2020-08至我院接受玻璃體腔注射阿柏西普或雷珠單抗聯合AGV植入術治療的NVG閉角型青光眼期患者33例33眼的臨床資料，根據玻璃體腔注射藥物的種類分為阿柏西普組(18例18眼)和雷珠單抗組(15例15眼)。NVG分期標準[1]：(1)青光眼前期：虹膜或前房角出現新生血管，此期眼壓多可維持在正常范圍；(2)開角型青光眼期：房角無關閉，可見新生血管進入小梁網，小梁網濾過功能受阻，眼壓升高；(3)閉角型青光眼期：新生血管膜收縮致周邊虹膜前黏連，前房角關閉，眼壓急劇升高。納入標準：(1)符合NVG閉角型青光眼期診斷標準，裂隙燈及房角鏡檢查可見虹膜和房角均存在新生血管；(2)聯合應用3種局部降眼壓藥物治療眼壓無法降至正常范圍(眼壓>21mmHg)(1mmHg=0.13kPa)；(3)既往伴視網膜缺血性疾病；(4)于我院就診之前未行全視網膜光凝治療；(5)患眼仍存光感及以上視力；(6)屈光間質混濁無法行全視網膜光凝。排除標準：(1)存在虹膜新生血管但無高眼壓表現及藥物可控制眼壓于正常范圍內；(2)既往接受抗青光眼手術治療；(3)既往行玻璃體腔注射曲安奈德、抗VEGF藥物等治療；(4)患眼無光感；(5)伴有高血壓、腦卒中、心肌梗塞等嚴重全身疾病。本研究經鄭州大學第一附屬醫院倫理委員會批準，遵循《赫爾辛基宣言》。所有患者均對治療方案知情同意并簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1玻璃體腔注藥術注射前地塞米松妥布霉素眼液點眼，每天3次。麻醉消毒后，1mL注射器吸取雷珠單抗(0.5mg/0.05mL)或阿柏西普(2mg/0.05mL)，前房穿刺放液至眼壓降至正常后，于角膜緣后約3.5～4mm顳上方進針推藥，術畢結膜囊涂地塞米松妥布霉素眼膏，遮蓋術眼，術后若眼壓持續升高，則給予降眼壓治療，必要時行前房穿刺放液術。

1.2.2AGV植入術于玻璃體腔首次注藥1wk后行AGV植入術，球后麻醉，于顳上方分別做以穹窿部為基底的結膜瓣及以角鞏緣為基底3mm×4mm的鞏膜瓣，將沖洗針頭插入AGV(型號FP-7)的引流管開口處，沖開閥彈性瓣膜，確認引流管通暢，剪引流管口呈30°；絲裂霉素(MMC)棉片(0.4mg/mL)放置于顳上方近赤道部筋膜囊下，3～5min后取出，用生理鹽水沖洗手術區，將引流盤固定于顳上方鞏膜面上，1mL注射器針頭沿角膜緣行前房穿刺，注入少量羥甲基纖維素后將引流管沿角鞏緣穿刺口平行于虹膜表面插入前房約1.5～2.0mm，將引流管中部固定于鞏膜表面，縫合鞏膜瓣及結膜瓣。

1.2.3術后治療策略所有患者AGV植入術后根據屈光間質情況盡早行全視網膜光凝，根據新生血管消退情況，必要時再次注射阿柏西普或雷珠單抗。阿柏西普或雷珠單抗再次注射標準：(1)新生血管復發；(2)新生血管部分萎縮，未完全消退。若注射3次后新生血管無變化則不再注射，必要時聯合白內障或玻璃體切除術。

1.2.4觀察指標觀察兩組患者玻璃體腔首次注藥術前、注藥術后1wk及AGV植入術后1wk，1、3、6mo最佳矯正視力(BCVA)及眼壓情況，BCVA結果換算為最小分辨角對數(LogMAR)視力進行統計分析，其中手動視力記錄為3.0LogMAR，指數視力記錄為2.0LogMAR。隨訪6mo，觀察新生血管消退及復發、玻璃體腔注射次數及術后并發癥等情況，評估手術療效。

手術療效評價標準：(1)完全成功：術后眼壓6～21mmHg，不需藥物干預；(2)條件成功：術后藥物干預條件下，眼壓6～21mmHg；(3)失敗：1)術后藥物干預條件下眼壓>21mmHg，或需手術干預控制眼壓；2)術后眼壓<6mmHg，持續時間>3mo；3)術后出現視力無光感、眼內炎等嚴重眼部并發癥；4)由于各種原因導致取出AGV。

2結果

2.1一般資料情況本研究納入患者33例33眼，其中阿柏西普組18例18眼，雷珠單抗組15例15眼，兩組間性別、年齡、患眼眼別、術前BCVA和眼壓、原發病情況差異均無統計學意義(P>0.05，表1)。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2注藥次數及新生血管消退和復發情況所有患者玻璃體腔注藥術均順利進行，無玻璃體積血、眼內炎等并發癥出現。阿柏西普組玻璃體腔首次注藥術后15眼在AGV植入術前虹膜新生血管消退，3眼虹膜新生血管持續存在；雷珠單抗組玻璃體腔首次注藥術后13眼在AGV植入術前虹膜新生血管消退，2眼虹膜新生血管持續存在，兩組差異無統計學意義(P=1.000，圖1)。隨訪期間，阿柏西普組注藥次數平均為1.61±0.98次，雷珠單抗組注藥次數平均為1.80±0.86次，差異無統計學意義(t=-0.582，P=0.564)；阿柏西普組3眼新生血管復發(17%)，雷珠單抗組7眼新生血管復發(47%)，雷珠單抗組新生血管復發率較阿柏西普組高，但兩組間差異無統計學意義(P=0.13)。

圖1 NVG患者手術前后眼前段照相及全視網膜光凝術后眼底照相 A：術前角膜水腫，虹膜表面新生血管，前房積血；B：AGV植入術后顳上方可見引流管；C：全視網膜光凝術后眼底照相。

2.3眼壓情況各個時間點兩組間眼壓比較具有時間差異性(F時間=366.264，P時間<0.01；F組間=0.245，P組間=0.624；F時間×組別=0.223，P時間×組別=0.825，表2)。阿柏西普組和雷珠單抗組玻璃體腔首次注藥術后1wk眼壓與注藥術前差異均無統計學意義(P=1.000、0.220)；AGV植入術后1wk，1、3、6mo眼壓與玻璃體腔首次注藥術前及注藥術后1wk差異均有統計學意義(P<0.01)。

表2 兩組患者眼壓比較

2.4視力情況各個時間點兩組間BCVA比較具有時間差異性(F時間=36.601，P時間<0.001；F組間=0.291，P組間=0.594；F時間×組別=0.128，P時間×組別=0.898，表3)。阿柏西普組玻璃體腔首次注藥術后1wk BCVA與注藥術前差異無統計學意義(P=0.938)；AGV植入術后1wk，1、3、6mo BCVA與玻璃體腔首次注藥術前及注藥術后1wk差異均有統計學意義(P<0.01)。雷珠單抗組玻璃體腔首次注藥術后1wk BCVA與注藥術前差異無統計學意義(P=1.000)；AGV植入術后1wk，1、3、6mo BCVA與玻璃體腔首次注藥術前差異均有統計學意義(P<0.01)；AGV植入術后1wk BCVA與玻璃體腔首次注藥術后1wk差異無統計學意義(P=0.055)，但AGV植入術后1、3、6mo BCVA與玻璃體腔首次注藥術后1wk差異均有統計學意義(P=0.017、0.038、0.008)。

表3 兩組患者BCVA比較

2.5并發癥情況術后早期(術后3mo內)，阿柏西普組1眼角膜內皮水腫，4眼淺前房，2眼前房積血；雷珠單抗組1眼角膜內皮水腫，3眼淺前房，6眼前房積血。術后晚期(術后3mo后)，阿柏西普組2眼因眼壓高行睫狀體光凝術后眼壓降至正常，1眼引流閥外纖維膜形成行手術治療，3眼因眼壓高應用降眼壓藥物后眼壓降至正常；雷珠單抗組1眼因眼壓高行睫狀體光凝術后眼壓降至正常，2眼因引流閥外纖維膜形成行手術治療，4眼因眼壓高應用降眼壓藥物后眼壓降至正常。兩組間術后早期并發癥發生率(39%vs67%)和晚期并發癥發生率(33%vs47%)差異均無統計學意義(P=0.521、1.000)。

2.6手術成功率末次隨訪時，阿柏西普組和雷珠單抗組手術完全成功率分別為67%(12/18)、53%(8/15)，條件成功率分別為17%(3/18)、27%(4/15)，失敗率分別為17%(3/18)、20%(3/15)，兩組間手術效果差異無統計學意義(U=118.5，P=0.495)。

2.7原發病處理情況阿柏西普組和雷珠單抗組分別有16、12眼于AGV植入術后行全視網膜光凝術，其中阿柏西普組和雷珠單抗組分別有2、3眼因玻璃體混濁及白內障于白內障聯合玻璃體切除術后行全視網膜光凝術。

3討論

目前NVG已成為繼發性青光眼主要原因之一，常發生于PDR、缺血性CRVO和眼部缺血性綜合征的患者[6]。AGV作為一種單向引流閥門，不僅可以有效降低眼壓，且能有效防止房水過度引流，從而減少術后早期嚴重低眼壓和淺前房的發生[4]。抗VEGF藥物作為目前眼底新生血管性疾病的一線用藥，對抑制新生血管具有極其重要的作用，在虹膜、視網膜及脈絡膜新生血管的治療中均有較好的療效[3]。為降低AGV植入術后并發癥，改善患者預后情況，常聯合玻璃體腔注射抗VEGF藥物以促進虹膜新生血管消退，降低前房積血發生率，為隨后的全視網膜光凝提供時間和條件，從而提高AGV植入術治療NVG的成功率[1]。

常用的抗VEGF藥物主要包括雷珠單抗、阿柏西普、康柏西普。既往研究表明，玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療可消退虹膜新生血管，降低眼壓[6]。Inatani等[7]研究證實玻璃體腔注射阿柏西普可以有效消退虹膜新生血管，降低NVG患者的眼壓。動物實驗表明，玻璃體腔注射抗VEGF藥物可以很快使虹膜表面的新生血管消失或萎縮，但隨著藥物的代謝周期，新生血管可復發[8]。孫曹毓等[9]對比康柏西普和雷珠單抗聯合復合式小梁切除術治療NVG的療效，發現兩種療法新生血管消退率、眼壓控制情況、視力改善情況差異均無統計學意義。本研究中，玻璃體腔首次注藥1wk后，阿柏西普組15眼(83%)新生血管消退，雷珠單抗組13眼(87%)消退。AGV植入術后1wk，1、3、6mo，兩組患者眼壓得到控制，BCVA改善，但兩組間各隨訪時間點眼壓及BCVA差異均無統計學意義，表明兩種藥物均可有效使新生血管消退，并且取得較高的手術成功率。

關于玻璃體腔注射抗VEGF藥物后行抗青光眼手術的時間，有研究認為對于NVG前期和開角型青光眼期均應先行抗VEGF藥物球內注射，若眼壓得到控制可暫不行手術治療，但應積極完善全視網膜光凝治療[1]。對于NVG閉角型青光眼期應于玻璃體腔注藥術后行抗青光眼手術，但間隔時間尚無定論，多數文獻報道3～7d。洪穎等[10-11]提出三聯序貫治療NVG，即采用玻璃體腔及前房注射抗VEGF藥物，3～7d后行抗青光眼手術(小梁切除術)，術后7～10d開始全視網膜光凝術，該研究通過對患者注藥前和小梁切除術前房水檢查發現VEGF濃度由2151.3ng/L降至655.4ng/L。韓曉冬等[12]研究對27例NVG患者玻璃體腔注射雷珠單抗5～7d后，先行全視網膜光凝術，1～4d后再行傳統小梁切除術。但也有學者提出球內注射抗VEGF藥物后應更早開展抗青光眼手術。Bai等[13]報道對于NVG閉角型青光眼期患者，采取前房注藥可以更有效地使新生血管消退，前房注藥2d后新生血管消退率達81%，而玻璃體腔注藥2d新生血管消退率為40%，并且2d內行抗青光眼手術可更有效降低術后前房積血的風險。分析原因可能是由于通過前房注射可以直接到達虹膜和房角，作用于新生血管，并且抗VEGF藥物在前房的局部濃度高于玻璃體腔注射。然而，由于房水循環和前房注藥造成的藥物滲漏，這種優勢可能很快開始減弱，因此建議前房注藥術后2d內行抗青光眼手術。Sevim等[14]研究發現，玻璃體腔抗VEGF治療短期內眼壓未明顯降低，由于NVG晚期患者虹膜新生血管消退或萎縮后，新生血管形成的纖維血管膜收縮引起的房角黏連依然存在，或新生血管侵犯房角引起房角破壞不可逆等原因造成房水排出依舊受阻，故眼壓未控制在正常水平。因此，眼內注藥后根據虹膜新生血管的消退情況可適當提前進行抗青光眼手術。本研究中玻璃體腔注藥后患者眼壓下降不明顯，但應用抗VEGF藥物后使新生血管迅速消退，為后續手術治療提供了窗口期。既往研究表明玻璃體腔抗VEGF聯合抗青光眼手術中，雖然玻璃體腔內注藥不能控制眼壓，但可降低術后出血的發生率，從而改善預后，提高手術成功率[15-17]。本研究中兩組均存在虹膜新生血管未完全消退患者，可能是由于虹膜新生血管較粗大，已形成完整的血管結構所致。

抗青光眼手術包括房水引流閥植入術、小梁切除術、EX-PRESS青光眼微型引流器植入術、睫狀體分泌功能減弱術等。牛童童等[18]研究觀察102例NVG患者玻璃體腔注射康柏西普后分別行EX-PRESS引流器植入術和小梁切除術，術后12mo，EX-PRESS組手術成功率(86.5%)優于小梁切除術組(70.0%)。Wang等[19]研究對NVG伴玻璃體積血患者行玻璃體切除術后再行AGV植入術，術后12mo眼壓控制效果優于小梁切除術(P=0.01),雖然AGV植入術絕對成功率(71.3%)高于小梁切除術(46.7%)，但差異無統計學意義(P=0.11)。本研究中，阿柏西普組和雷珠單抗組手術完全成功率分別為67%(12眼)、53%(8眼)，條件成功率分別為17%(3眼)、27%(4眼)，兩組均有較高的完全成功率。本研究隨訪期間未發現玻璃體腔注射阿柏西普及雷珠單抗聯合AGV植入術患者出現全身并發癥，兩組患者AGV植入術后眼壓均可較好控制，BCVA也有顯著改善，術后早期、晚期并發癥及手術成功率均無顯著差異。由于NVG的發生為視網膜缺血性疾病引起，因此本研究在患者眼部條件允許的情況下均行全視網膜光凝，以降低VEGF等促血管生長因子的分泌。由于NVG患者多依從性較低，且多伴有全身并發癥，隨訪難度大，故本研究樣本量較少，缺乏前瞻性研究，可能存在一定的偏倚，研究結果有待進一步研究證實。

綜上所述，本研究結果表明玻璃體腔注射抗VEGF藥物聯合AGV植入術是NVG的有效治療方法，玻璃體腔注射阿柏西普和雷珠單抗聯合AGV植入術臨床療效基本一致。