持續(xù)性角膜上皮缺損的發(fā)病機(jī)制和診療新進(jìn)展

林鐵柱

0引言

角膜上皮由多層細(xì)胞組成，包括表層的鱗狀細(xì)胞、中間層的翼狀細(xì)胞和基底層的柱狀細(xì)胞。角膜上皮通過(guò)相鄰細(xì)胞間的緊密連接，起到屏障保護(hù)作用。角膜上皮損傷會(huì)繼發(fā)感染、基質(zhì)潰瘍、穿孔，并可能形成瘢痕,導(dǎo)致視力嚴(yán)重下降[1-3]。角膜受傷后，正常情況下上皮組織會(huì)經(jīng)歷7～14d的積極修復(fù)過(guò)程，其中包括高度調(diào)節(jié)的級(jí)聯(lián)生長(zhǎng)因子、細(xì)胞信號(hào)、增殖、遷移、細(xì)胞外基質(zhì)重塑，最終靜止或凋亡[2,4]。只有重新上皮化，基質(zhì)才能通過(guò)錨定于原纖維的半橋粒與再生的上皮層黏附。角膜損傷在標(biāo)準(zhǔn)的支持治療下，14d內(nèi)仍然無(wú)法再上皮化和愈合，則定義為持續(xù)性角膜上皮缺損(persistent corneal epithelial defect, PED)[2-3]。若不及時(shí)治療，PED會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥，包括感染和視力下降。本文將對(duì)PED的流行病學(xué)、病因、診斷和治療進(jìn)展進(jìn)行討論。

1流行病學(xué)

PED的發(fā)生率尚無(wú)準(zhǔn)確數(shù)據(jù)報(bào)道。在美國(guó)，PED每年的發(fā)病不到20萬(wàn)例，因此可將PED歸類為一種相對(duì)少見(jiàn)的疾病[5]。眼單純皰疹病毒感染、角膜移植術(shù)后及糖尿病玻璃體切割術(shù)后均可發(fā)生PED。在美國(guó)，眼部單純皰疹每年的發(fā)病率約為21例/10萬(wàn)，角膜移植術(shù)后PED的發(fā)病率約為7558例/年，糖尿病玻璃體切除術(shù)后PED的發(fā)病率約為2480～5257例/年。此外，約47%～64%的糖尿病患者存在相關(guān)角膜病變，這會(huì)增加上皮缺損的風(fēng)險(xiǎn)[5]。

2角膜上皮的再生修復(fù)

細(xì)胞遷移、增生及分化貫穿著角膜上皮修復(fù)的全過(guò)程：(1)上皮細(xì)胞損傷后，鄰近的上皮細(xì)胞會(huì)發(fā)生遷移直至單層細(xì)胞覆蓋缺損區(qū)域；(2)覆蓋完全后，細(xì)胞會(huì)發(fā)生增生來(lái)恢復(fù)角膜厚度；(3)傷后數(shù)周，上皮細(xì)胞逐漸開(kāi)始分化使角膜上皮分層恢復(fù)正常。在角膜上皮修復(fù)過(guò)程中，多種因子發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用。表皮生長(zhǎng)因子(epidermal growth factor, EGF)介導(dǎo)細(xì)胞增生和遷移，促進(jìn)上皮細(xì)胞和基質(zhì)成纖維細(xì)胞合成核酸，并刺激上皮細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)蛋白和纖連蛋白。還有其他一些生長(zhǎng)因子、基質(zhì)和降解蛋白及受體也參與了角膜上皮的愈合。例如，基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase, MMP)、組織蛋白酶和纖溶酶原經(jīng)生長(zhǎng)因子調(diào)控，通過(guò)改變黏附的交互和細(xì)胞外基質(zhì)，在角膜愈合和組織重塑中發(fā)揮著重要作用[4]。在角膜上皮傷口愈合的過(guò)程中，組織會(huì)釋放腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor alpha, TNF-α)和白介素-1(interleukin-1, IL-1)等炎癥細(xì)胞因子，角膜基質(zhì)細(xì)胞會(huì)對(duì)IL-1發(fā)生反應(yīng)，產(chǎn)生肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(hepatocyte growth factor, HGF)和角膜基質(zhì)細(xì)胞生長(zhǎng)因子等，這些生長(zhǎng)因子會(huì)影響上皮細(xì)胞的遷移和增生。胰島素樣生長(zhǎng)因子(insulin-like growth factor, IGF)和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(transforming growth factor, TGF)可調(diào)節(jié)基質(zhì)細(xì)胞和上皮細(xì)胞的分化和生長(zhǎng)。血小板源性生長(zhǎng)因子(platelet-derived growth factor, PDGF)可調(diào)節(jié)角膜基質(zhì)細(xì)胞的遷移和增生。此外，胸腺素β4(thymosin-β4, Tβ4)在角膜上皮傷口愈合的過(guò)程中有促進(jìn)再上皮化和介導(dǎo)上皮遷移的作用。神經(jīng)生長(zhǎng)因子(nerve growth factor, NGF)在營(yíng)養(yǎng)支持、角膜感覺(jué)、淚膜維持等方面發(fā)揮著重要作用[4]。此高度調(diào)節(jié)過(guò)程的任一環(huán)節(jié)發(fā)生異常都可能導(dǎo)致角膜愈合延遲。

3發(fā)病機(jī)制與危險(xiǎn)因素

正常的角膜創(chuàng)面愈合過(guò)程可能會(huì)因上皮黏連缺陷、角膜緣干細(xì)胞缺乏、炎癥、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)不良、機(jī)械因素及特發(fā)性和遺傳性疾病而中斷。

3.1上皮細(xì)胞黏附缺陷基底上皮細(xì)胞通過(guò)半橋粒和纖維連接黏附在基底膜上，上皮黏連或基底膜缺陷可導(dǎo)致PED的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加[2]。反復(fù)的角膜侵蝕可導(dǎo)致MMP過(guò)量生產(chǎn)，破壞基底膜及與上皮間的纖維連接，導(dǎo)致PED發(fā)生。上皮基底膜營(yíng)養(yǎng)不良(epithelial basement membrane dystrophy, EBMD)可形成不規(guī)則的基底膜層并延伸至上皮內(nèi)，導(dǎo)致基底膜缺陷和繼發(fā)黏連。局部麻醉劑可干擾上皮細(xì)胞的遷移，并干擾上皮和基底膜之間的半脂質(zhì)體黏附機(jī)制。Salzmann結(jié)節(jié)樣變性、帶狀角膜病變、大皰性角膜病變、維生素A缺乏及瘢痕形成的角膜變性均可導(dǎo)致PED，這些都是由于角膜上皮異常基底膜的形成和黏附機(jī)制的缺陷[2]。

3.2角膜緣干細(xì)胞缺乏角膜緣干細(xì)胞的分化及上皮細(xì)胞的遷移是角膜上皮損傷后組織再生的關(guān)鍵。角膜緣干細(xì)胞缺乏常會(huì)導(dǎo)致上皮再生能力喪失、基質(zhì)溶解、瘢痕化、持久性上皮缺損、角膜結(jié)膜化和新生血管化[6]。堿液、家用清潔劑和肥料引起的堿性化學(xué)燒傷是角膜緣干細(xì)胞缺乏的常見(jiàn)原因[7]。一些遺傳性疾病也可存在角膜緣干細(xì)胞缺乏和基底膜黏附機(jī)制異常，從而引起PED，包括無(wú)虹膜和角膜、基質(zhì)和上皮基底膜營(yíng)養(yǎng)不良等[2]。

3.3炎癥一些細(xì)胞因子，如TNF-α和IL-1，可介導(dǎo)炎癥，誘導(dǎo)角膜細(xì)胞分泌生長(zhǎng)因子，促進(jìn)上皮細(xì)胞增殖和遷移。這些生長(zhǎng)因子還可促進(jìn)蛋白酶的合成，例如MMP和趨化因子，這些趨化因子可刺激基質(zhì)重塑，但若合成過(guò)度，基質(zhì)反而會(huì)發(fā)生溶解。在一些疾病中，TNF-α、IL-1和其他一些炎癥細(xì)胞因子的過(guò)度活躍會(huì)破壞角膜傷口愈合，從而引起PED，包括干燥性角結(jié)膜炎、酒糟鼻、感染性角膜炎、自身免疫性疾病、Sj?gren綜合征、黏膜類天皰瘡、Stevens-Johnson綜合征、移植物抗宿主病、周圍潰瘍性角膜炎、Mooren潰瘍和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等[2]。

3.4神經(jīng)因素角膜接受來(lái)自三叉神經(jīng)眼支的感覺(jué)支配和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，是人體神經(jīng)支配最密集的組織之一[8]。三叉神經(jīng)的損傷會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)性PED，使角膜敏感度下降。此外，三叉神經(jīng)的損傷還會(huì)引起眨眼頻率降低，淚液和瞼板腺分泌減少，會(huì)進(jìn)一步加重上皮損傷。角膜神經(jīng)支配的缺失還可導(dǎo)致角膜組織變性，其中上皮細(xì)胞最容易受到影響，會(huì)進(jìn)一步發(fā)生上皮缺損和愈合不良[8]。角膜去神經(jīng)支配會(huì)使上皮細(xì)胞代謝和增殖降低，會(huì)進(jìn)一步引起上皮層的功能障礙。角膜神經(jīng)損傷的常見(jiàn)原因包括有糖尿病、嚴(yán)重的干眼綜合征、皰疹性角膜炎、麻醉藥濫用、創(chuàng)傷或手術(shù)導(dǎo)致的神經(jīng)損傷[2,8]。

3.5機(jī)械因素反復(fù)的眼表擦傷會(huì)導(dǎo)致上皮干細(xì)胞的耗竭。我們知道，上皮修復(fù)需要上皮細(xì)胞的不斷再生，如果上皮細(xì)胞的缺失超過(guò)了角膜緣干細(xì)胞的愈合能力，便會(huì)發(fā)生PED。常見(jiàn)的機(jī)械性損傷原因包括外翻性角膜暴露、內(nèi)翻、倒睫、瞼痙攣、假膜或軟骨瘢痕等。嚴(yán)重的干眼也可促使PED發(fā)生，一般是由于Stevens-Johnson綜合征淚膜中的黏蛋白缺乏或Sj?gren綜合征的淚腺損傷[5]。此外，皰疹感染、干眼或炎癥也會(huì)導(dǎo)致眼瞼異常，進(jìn)一步發(fā)生機(jī)械性角膜刺激[2]。

4診斷

普通的角膜上皮缺損一般會(huì)在7～10d內(nèi)修復(fù)，而PED則是在標(biāo)準(zhǔn)的支持治療下，角膜上皮在2wk后仍無(wú)法愈合[4]。一般使用熒光染色來(lái)評(píng)估PED的大小、位置和深度[9]。若傷口較深，上皮和基質(zhì)需要較長(zhǎng)的時(shí)間吸收熒光素以顯示PED。根據(jù)PED的病因不同，患者還可能存在前房炎癥、眼瞼異常或角膜感覺(jué)減退等體征。此外，對(duì)于PED還需要了解患者的全身病史，如既往皰疹感染、糖尿病、免疫系統(tǒng)紊亂等。

5治療

PED除了導(dǎo)致患者視力下降及眼表不適，還會(huì)進(jìn)一步導(dǎo)致基質(zhì)層感染、前基質(zhì)瘢痕化、溶解、新生血管形成、潰瘍、穿孔甚至嚴(yán)重的視力喪失[5]。因此，對(duì)PED需積極進(jìn)行治療，避免繼發(fā)并發(fā)癥。PED的管理很復(fù)雜，病因不同治療方案也會(huì)不同。PED的主要治療目的是保護(hù)上皮細(xì)胞，使其正常分化、遷移、增殖和再生。由于PED的病情復(fù)雜，此類患者必須密切觀察，以確保治療有效。

5.1標(biāo)準(zhǔn)方法PED的治療，第一步需考慮疾病的可能病因及臨床表現(xiàn)。例如，對(duì)于神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)性角膜病變(neurotrophic keratopathy, NK)，可以局部使用NGF治療；存在糖尿病性角膜病變的患者需注重糖尿病管理；對(duì)于皰疹性角膜炎，可以用抗病毒和皮質(zhì)類固醇類藥物進(jìn)行治療；若角膜緣干細(xì)胞缺乏，則需進(jìn)行角膜緣干細(xì)胞手術(shù)移植[3]。PED的標(biāo)準(zhǔn)管理是一個(gè)循序漸進(jìn)的策略，從保守治療開(kāi)始，逐步進(jìn)行內(nèi)科或外科治療，可采用的方法包括潤(rùn)滑眼液、繃帶鏡(bandage soft contact lense, BCL)、淚小點(diǎn)栓、角膜清創(chuàng)術(shù)和瞼緣縫合術(shù)等。起初，可以使用不含防腐劑的人工淚液和眼藥膏潤(rùn)滑眼表，1～2次/小時(shí)[1]。局部使用眼藥必須要考慮到PED的醫(yī)源性因素：苯扎氯銨、局部氨基糖苷類藥物(如慶大霉素、妥布霉素)和萬(wàn)古霉素眼液均可能破壞角膜上皮，停用這些藥物可能會(huì)讓角膜上皮細(xì)胞再生[1]。

因淚液中含有多種生長(zhǎng)因子，如EGF、TGF、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、HGF、降鈣素相關(guān)基因肽、纖連蛋白、維生素A和C等，這些因子有助于角膜傷口愈合，因此可通過(guò)淚小點(diǎn)栓增加淚液的眼表保留來(lái)修復(fù)角膜傷口[10]。但需避免同時(shí)使用有角膜毒性的藥物，因?yàn)闇I小點(diǎn)栓也會(huì)讓此類藥物保留于眼表，會(huì)使PED病情加重。BCL可以保護(hù)受損的上皮細(xì)胞，使其免受眨眼產(chǎn)生的機(jī)械性損傷，從而促使上皮再生。如果角膜基質(zhì)受損，角膜愈合可能需要數(shù)周時(shí)間，應(yīng)同時(shí)使用無(wú)防腐劑的潤(rùn)滑眼液和廣譜抗生素眼液，以降低感染性角膜炎的風(fēng)險(xiǎn)[11]。對(duì)于NK患者，因其角膜敏感性較低和存在較高的感染進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，需要持續(xù)觀察。

角膜清創(chuàng)術(shù)和眼瞼縫合術(shù)是較有效的兩種手術(shù)方法，可以治療大多數(shù)的PED。對(duì)創(chuàng)面邊緣愈合不良的角膜上皮組織進(jìn)行手術(shù)清創(chuàng)，可使新的上皮細(xì)胞遷入傷口以修復(fù)角膜。眼瞼縫合術(shù)的目的是減少角膜暴露面積，有一種有效的改良術(shù)式，稱為臨時(shí)拉繩式眼瞼縫合術(shù)，其不僅可以達(dá)到閉合眼瞼的目的，還可進(jìn)行角膜檢查和藥物輸送。其他還有一些眼瞼閉合方法，包括使用A型肉毒素和醫(yī)療塑料膠帶等[12]。

在PED的標(biāo)準(zhǔn)治療中，還可使用一些藥物，包括口服四環(huán)素、預(yù)防性局部使用抗生素和類固醇類藥物等。口服四環(huán)素可抑制膠原溶解活性，抑制炎癥介質(zhì)產(chǎn)生MMP。使用BCL或進(jìn)行侵襲性操作時(shí)，需要預(yù)防性局部使用抗生素。類固醇類藥物的應(yīng)用存在一些爭(zhēng)議，盡管其具有抗炎和免疫抑制效應(yīng)，但也可能導(dǎo)致組織破壞、基質(zhì)溶解和細(xì)菌性角膜炎風(fēng)險(xiǎn)的增加[13]。因此，在臨床實(shí)踐中，需綜合考量患者的病情特點(diǎn)，包括致病原因、炎癥程度及感染情況，對(duì)類固醇類藥物進(jìn)行酌情應(yīng)用。有研究認(rèn)為糖皮質(zhì)激素可有效治療皰疹性角膜炎、Stevens-Johnson綜合征和特應(yīng)性角結(jié)膜炎引起的PED[3]。

5.2難治性PED的治療若標(biāo)準(zhǔn)管理無(wú)效，進(jìn)一步治療可以選擇羊膜移植、使用血清或全血衍生產(chǎn)品。羊膜中含有多種生長(zhǎng)因子、蛋白酶抑制劑和蛋白質(zhì)等，其可以為角膜再上皮化提供支架、減少血管形成、具有抗炎特性、促進(jìn)角膜傷口愈合[1,14]。臨床上可以通過(guò)纖維蛋白黏合或縫合將羊膜固定在BCL下方。血清中含有多種生長(zhǎng)因子，包括維生素A、維生素E、EGF、TGF-β、PDGF、IGF、NGF、P物質(zhì)、免疫球蛋白、纖維連接蛋白等。因此，自體血清滴眼液可促進(jìn)角膜上皮再生，可將自體血清稀釋20%或50%制成眼液，每3h 1次[15-16]，其有效性在一些研究中得到證實(shí)[17-18]。在最近一項(xiàng)研究中，應(yīng)用20%自體血清治療34眼PED，有效率高達(dá)73.5%[19]。還有研究發(fā)現(xiàn)，使用有機(jī)硅-水凝膠軟性角膜接觸鏡聯(lián)合自體血清滴眼液可以有效治療PED并預(yù)防角膜基質(zhì)溶解[15-16,20]。對(duì)于一些存在感染和系統(tǒng)性疾病的患者，可選用全血衍生產(chǎn)品來(lái)代替自體血清，如臍帶血清和富含血小板的纖維蛋白眼液[1]。但全血衍生產(chǎn)品存在一定局限性，包括運(yùn)輸風(fēng)險(xiǎn)和成本較高等[21]。硬性接觸鏡具有高透氧性、潤(rùn)滑和保護(hù)角膜上皮的優(yōu)點(diǎn)，也可用于PED的治療[22]。此外，還有一種眼表生態(tài)系統(tǒng)替代假體(prosthetic replacement of the ocular surface ecosystem, PROSE)，其可以在夜間促進(jìn)角膜愈合[23]，但存在并發(fā)細(xì)菌性角膜炎的風(fēng)險(xiǎn)，需要預(yù)防性使用抗生素[22-23]。

當(dāng)角膜緣干細(xì)胞受損時(shí)，可以進(jìn)行干細(xì)胞移植來(lái)幫助上皮再生[24]。在一些重度PED病例，如廣泛堿燒傷，若穿孔風(fēng)險(xiǎn)較高可進(jìn)行穿透性或板層角膜移植術(shù)[25]。對(duì)于多次角膜移植失敗的患者，可行Boston人工角膜移植[26]。激光治療性角膜切除術(shù)也可能有些幫助，激光作用于基底膜和Bowman層可增強(qiáng)上皮黏附[2,27]，同時(shí)還可以治療屈光不正[2]。

5.3新型治療方法塞奈吉明(Cenegermin)滴眼液是一種重組人神經(jīng)生長(zhǎng)因子滴眼液，已被FDA批準(zhǔn)用于治療NK，其可以修復(fù)角膜的感覺(jué)和敏感性，誘導(dǎo)角膜愈合，促進(jìn)淚液分泌，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，并在傷后感覺(jué)和交感神經(jīng)的再生中發(fā)揮作用[28]。最近有研究發(fā)現(xiàn)，塞奈吉明滴眼液聯(lián)合BCL治療NK，除了可以改善角膜敏感度，67%的PED患者角膜創(chuàng)面完全愈合[29]。另有一項(xiàng)針對(duì)NK的長(zhǎng)期回顧性治療研究，發(fā)現(xiàn)塞奈吉明滴眼液的療效可以持續(xù)長(zhǎng)達(dá)48mo[30]。

修復(fù)NK的角膜神經(jīng)還可以通過(guò)神經(jīng)移植手術(shù)來(lái)實(shí)現(xiàn)，可將對(duì)側(cè)三叉神經(jīng)的眼支轉(zhuǎn)移到角膜緣細(xì)胞，通過(guò)旁分泌機(jī)制介導(dǎo)角膜神經(jīng)再生[31]，重新支配角膜基質(zhì)和基底層[32-33]。有一項(xiàng)研究對(duì)6例無(wú)角膜感覺(jué)的患者進(jìn)行了角膜神經(jīng)移植，發(fā)現(xiàn)術(shù)后角膜神經(jīng)功能均得到了恢復(fù)[34]。

基質(zhì)再生劑(regenerating agent, RGTA)是一種聚合物，其模仿硫酸乙酰肝素綁定在細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，為生長(zhǎng)因子的綁定提供腳手架以促進(jìn)角膜愈合[35-36]。在一項(xiàng)21例PED患者的治療研究中，局部應(yīng)用RGTA被證實(shí)有效[37]。

IGF-1可通過(guò)誘導(dǎo)角膜上皮細(xì)胞遷移和增殖促進(jìn)PED愈合。此外，IGF-1還可刺激角膜緣細(xì)胞中IGF受體的表達(dá)，促進(jìn)角膜緣干細(xì)胞的分化[38]。局部應(yīng)用IGF-1聯(lián)合P物質(zhì)可通過(guò)刺激角膜上皮細(xì)胞遷移、角膜緣細(xì)胞分化和神經(jīng)再生，改善NK患者的角膜上皮缺損[5,39]。有研究針對(duì)糖尿病玻璃體切割術(shù)中刮除角膜上皮的患者，術(shù)后局部應(yīng)用胰島素(滴眼液或結(jié)膜下注射)，發(fā)現(xiàn)胰島素可促進(jìn)角膜上皮愈合[40-42]。最近還有一項(xiàng)對(duì)比研究，發(fā)現(xiàn)胰島素滴眼液(1IU/mL)治療PED比自體血清滴眼液(20%)更有效[43]。

5.4潛在治療方法EGF是一種單鏈低分子多肽，由53個(gè)氨基酸殘基組成，對(duì)角膜創(chuàng)面修復(fù)有促進(jìn)作用，涉及多個(gè)途徑：(1)EGF可刺激外周上皮細(xì)胞和基質(zhì)成纖維細(xì)胞增殖，促進(jìn)纖連蛋白合成，同時(shí)趨化上皮細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞，通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的合成來(lái)修復(fù)角膜上皮；(2)EGF誘導(dǎo)的核因子κB p50和CTCF蛋白也參與了角膜創(chuàng)面修復(fù)[44]；(3)EGF的修復(fù)作用還涉及磷脂酶D的激活和PAX6表達(dá)的下調(diào)[45]。

白蛋白是血清和淚液中的主要蛋白質(zhì)成分，其在淚液中的濃度為10～12mg/mL。因?yàn)樽泽w血清在眼表疾病的積極作用，所以一直認(rèn)為白蛋白在角膜潰瘍和上皮缺損等眼表疾病中有潛在治療價(jià)值[46]。常見(jiàn)的羊膜衍生產(chǎn)品包括羊膜衍生的干性基質(zhì)(amniotic membrane-derived dry matrix, AMDDM)和羊膜萃取滴眼液(amniotic membrane eye drops, AMEED)，可用于治療一些嚴(yán)重的眼部組織損傷。有研究發(fā)現(xiàn)AMDDM治療不同病因PED的完全治愈率達(dá)50%以上[47]。AMEED含有多種生長(zhǎng)因子，具有促生長(zhǎng)和抗炎特性。一些研究已經(jīng)證實(shí)AMEED在眼表燒傷、潰瘍和上皮損傷中的療效[48]。最近一項(xiàng)Ⅱ期多中心臨床試驗(yàn)，用ST266(一種AMEED)治療難治性PED，發(fā)現(xiàn)28d的完全治愈率達(dá)41.7%[49]。由此看來(lái)，AMDDM和AMEED似乎均是很有前景的PED治療方法。

Tβ4可刺激角膜上皮細(xì)胞再生和增殖，同時(shí)具有抗炎作用[1]，其可以干擾介導(dǎo)炎癥轉(zhuǎn)錄因子的合成，如活化B細(xì)胞的核因子κ-輕鏈增強(qiáng)子和TNF-α[1,50]，因此有望應(yīng)用于PED的治療[51]。

Nexagon是一種反義寡核苷酸，可下調(diào)connexin43蛋白的表達(dá)[52]，具有減輕水腫和炎癥、促進(jìn)細(xì)胞增殖的能力，在治療嚴(yán)重眼部燒傷和上皮缺損方面具有潛力[1,50]。

6總結(jié)與展望

本文討論了PED的流行病學(xué)、病因、診斷和治療。需要知道，盡管PED并不常見(jiàn)，但若不積極進(jìn)行治療，則可能導(dǎo)致基質(zhì)瘢痕、穿孔、繼發(fā)感染、潰瘍，甚至完全失明。標(biāo)準(zhǔn)治療主要包括BCL和人工淚液，旨在為上皮層提供屏障保護(hù)，而新型治療方法主要針對(duì)上皮再生和角膜神經(jīng)重新支配。盡管近年來(lái)涌現(xiàn)了一些有潛在治療價(jià)值的藥物和方法，包括EGF、IGF-1、白蛋白、RGTA、AMDDM和AMEED等，但PED的治療和管理仍然面對(duì)巨大挑戰(zhàn)。不斷更新干預(yù)措施、進(jìn)行逐步管理可以有效幫助這些患者實(shí)現(xiàn)角膜再上皮化。