眼底成像揭示視覺偏頭痛的相關神經血管病變

薛海娜，惠延年，張 鵬

0引言

偏頭痛是一種常見的慢性神經血管性疾病，其在人群中的發病率為15%，患者以中青年女性居多，其臨床表現為一側或雙側發作性中重度、搏動性頭痛。病變范圍以額顳部為主，亦可為全頭痛。癥狀一般持續4～72h，可伴有惡心、嘔吐等癥狀，且患者對光和聲音極度敏感[1]。偏頭痛多在患者青春期起病，在中青年期達到發病高峰，而后隨年齡的增加發病頻率逐漸減少。根據偏頭痛的主要臨床表現將其分為發作性偏頭痛及慢性偏頭痛。發作性偏頭痛又被分為先兆偏頭痛和無先兆偏頭痛[2]。典型先兆包括視覺先兆或感覺及神經先兆，如面部或身體感覺麻木、刺痛、耳鳴、幻聽等，持續不超過1h，而后出現嚴重的搏動性偏頭痛[3]。按照偏頭痛發生時伴發的其他組織或臟器感覺或功能異常，偏頭痛還被劃分為“偏癱性偏頭痛”“腹型偏頭痛”“急性神經錯亂型偏頭痛”“視網膜偏頭痛”“眼肌麻痹性偏頭痛”等[4]。由于“視覺先兆性偏頭痛”“視網膜偏頭痛”及“眼肌麻痹性偏頭痛”患者均有明顯的視覺癥狀，故此類偏頭痛又被歸結為“視覺偏頭痛”范疇[5]。

1視覺偏頭痛的臨床表現及可能的病理生理機制

視覺先兆是偏頭痛患者最常見的一類先兆癥狀，在約1/3的偏頭痛患者中出現。患者眼前可出現閃光、暗點、視力下降或視力喪失、持續后像(物體對視覺的刺激作用停止后，該物體的映像在眼前仍然暫時存留)、視雪癥(眼前出現短暫或持久的密集亮點)等[3]。此外，在部分無先兆偏頭痛患者中，若其單眼出現視覺癥狀，如閃光、暗點或失明等，并在視覺癥狀期間或開始后1h內出現頭痛，則被稱為“視網膜偏頭痛”[6-7]。若患者在偏頭痛發作前或發作過程中出現反復發作的眼外肌麻痹，則被稱為“眼肌麻痹性偏頭痛”[8]。此類患者多以動眼神經受累為主，其眼部癥狀如眼瞼下垂、瞳孔散大及眼球運動障礙可持續數小時至10wk不等[9-10]。

盡管偏頭痛的潛在病理生理機制尚未完全明確，但越來越多的證據表明神經血管系統參與其中，且腦組織灌注不足與偏頭痛的關系已被明確[11]。偏頭痛的發作涉及三叉神經血管系統的激活，該系統由三叉神經核、三叉神經節、三叉神經及其支配的腦膜血管和眼部血管網組成[12]。三叉神經血管系統激活后，神經遞質和血管活性腸肽如P物質、降鈣素基因相關肽和其他神經肽釋放增加。這些活性物質作用于鄰近腦血管壁上，引起血管擴張，還可使血管通透性增加、血漿蛋白滲出，產生無菌性炎癥，并刺激痛覺纖維傳入中樞，從而導致疼痛[13]。偏頭痛通常發生于腦血管管徑發生劇烈變化時[14]。由于在偏頭痛發生前或發作期間可出現短暫性腦血管痙攣，引起局部腦膜血流量減少導致腦灌注不足[15]。在視覺先兆期或偏頭痛發作期間，因血管擴張導致的局部組織血流增加或血管痙攣引起的血流減少不僅出現于顱內，也可發生于視網膜及脈絡膜。盡管腦動脈和球后動脈擴張或痙攣持續時間短暫，但其導致的異常灌注仍可能導致永久性腦損傷和視網膜損傷[16]。已有臨床研究證實，偏頭痛可繼發視網膜動脈阻塞而使視網膜處于缺血狀態，而偏頭痛也是缺血性視神經病變的獨立危險因素[17]。

對于偏頭痛患者而言，其大腦后部皮質(枕葉)最常受累，此區域引起的視覺癥狀比視網膜或脈絡膜循環受損引起的視功能障礙更為常見[18]。由于視路為視網膜神經節細胞經外側膝狀體到枕葉視皮層定向投射，當外側膝狀體及枕葉視皮層受損即能引起視網膜神經節細胞發生跨突觸變性，導致患者視功能受損[19]。

2光學相干斷層掃描及血管成像的優勢

以往對于偏頭痛的血流動力學研究主要聚焦于腦部，利用磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)進行的研究顯示，在先兆期出現視覺異常眼的對側腦皮質枕葉或頂葉腦血流量減少，且視皮質區域的血氧水平依賴信號也發生改變[20]。近些年來的臨床研究顯示，偏頭痛可導致患者視野受損，雖然偏頭痛患者在發病期間的眼壓與健康對照者之間并無顯著差異[21]。由于視野缺損程度及范圍與視網膜神經纖維層(retinal nerve fiber layer，RNFL)厚度存在負相關，光學相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)則是一種客觀、無創、快捷的眼底影像檢查技術，可對視神經乳頭周圍RNFL、神經節細胞層(ganglion cell layer，GCL)和脈絡膜厚度等進行精確測量和隨訪分析[22]。近年來，光學相干斷層掃描血管成像(optical coherence tomography angiography，OCTA)也在臨床得到應用。OCTA通過對同一橫斷面進行多次OCT掃描，以探測血管管腔中的紅細胞運動信號，從而高分辨率顯示視神經乳頭、視網膜及脈絡膜血流信息，并可獲得視神經乳頭、視網膜及脈絡膜組織內不同層次的微血管循環圖像[23]。因此，OCT及OCTA已被用于對偏頭痛等神經血管病變導致的眼部組織病理生理學異常進行分析和研究。研究顯示，在多發性硬化、阿爾茨海默氏病和帕金森氏病等多種神經系統性疾病患者眼內，RNFL及GCL厚度均較正常對照者減少[24-25]。

3視覺偏頭痛患者的RNFL及GCL改變

早在OCT廣泛應用于眼科臨床之前，即有研究者認為偏頭痛繼發的脈絡膜血供異常可導致視神經乳頭出現局灶性缺血性損害[26]。Ao等[27]使用OCT對偏頭痛患者的RNFL進行定量分析，發現偏頭痛患者的RNFL及GCL厚度減少，即視網膜神經節細胞軸突數量較正常人減少。這些變薄的RNFL多位于視神經乳頭周圍的特定象限，這種在偏頭痛患者眼內選擇性RNFL受累的現象可能與視網膜神經節細胞軸突對局部缺血較為敏感，且偏頭痛導致的眼底異常血供多發生于特定區域有關[28]。Ekinci等[29]使用OCT比較了視覺先兆偏頭痛和無先兆偏頭痛患者的RNFL厚度，結果顯示先兆偏頭痛患者的RNFL厚度減少最為明顯，這可能與先兆偏頭痛患者腦半球的后部區域通常在偏頭痛發作期間灌注不良更為顯著有關。 由于多數患者的偏頭痛總是位于同一側，Gunes等[30]對偏頭痛與同側RNFL的關系進行了研究，證實偏頭痛一側的RNFL較健康對照組變薄。該研究證實，偏頭痛在發作期間因患側大腦血流減少，可導致同側RNFL出現永久性損害，且偏頭痛的發作頻率與RNFL厚度呈負相關。

另有研究對偏頭痛患者病程與視神經乳頭周圍RNFL及GCL厚度的關系進行分析，發現偏頭痛病程超過15a者，其RNFL及GCL厚度即出現顯著下降[31]。但也有研究認為偏頭痛患者RNFL厚度減少與青光眼有關[32]。Cursiefen等[32]對154例青光眼進行調查研究發現，其中有28%的患者同時患有偏頭痛。由于偏頭痛的發生與大腦和球后動脈痙攣有關[33]。在偏頭痛發作期間，半側大腦及同側視網膜和視神經可因血流減少而受損。而青光眼在高眼壓狀態下也可表現為視神經乳頭及視網膜血管痙攣、血流減少及局部組織缺血，隨之導致視神經乳頭及其周圍視網膜神經節細胞凋亡、GCL及RNFL厚度減少[34]。 此外，RNFL厚度的變化也可能與偏頭痛的嚴重程度相關。研究顯示，患者平均RNFL厚度與偏頭痛失能程度評估分值之間存在顯著相關性[35]。Yülek等[36]使用視覺模擬評分法對偏頭痛患者疼痛程度進行評估，并分析疼痛分值與患者RNFL厚度的相關性，結果顯示偏頭痛患者的疼痛分值與RNFL厚度無關。Feng等[37]對關于偏頭痛與RNFL厚度之間相關性的文獻進行Meta分析，認為疼痛分值與RNFL厚度的相關性在不同研究中存在差異與研究者使用不同的疼痛評分標準、樣本量不同以及對偏頭痛的診斷缺乏標準化有關。但Feng等[37]研究顯示，偏頭痛患者的視神經乳頭旁RNFL及GCL厚度較健康對照者減少，RNFL及GCL厚度變化可作為評價偏頭痛病程及嚴重程度的可靠指標。

4偏頭痛患者的脈絡膜厚度改變

脈絡膜血流減少可導致視網膜色素上皮和光感受器功能障礙。脈絡膜厚度可因脈絡膜血流減少而變薄[38]。利用OCT的增強深度掃描功能可對脈絡膜厚度予以定量檢測。Reggio等[39]利用OCT對77例偏頭痛患者的視網膜及脈絡膜厚度進行分析，結果顯示，除偏頭痛患者的RNFL、GCL厚度均較正常人減少外，其脈絡膜厚度也明顯減少，且慢性偏頭痛患者脈絡膜厚度減少更為顯著。劉柏京等[40]對PubMed、EMbase、Scopus、中國生物醫學文獻數據庫等收錄的有關偏頭痛患者脈絡膜厚度改變的相關文獻進行Meta分析表明，偏頭痛組黃斑中心凹脈絡膜厚度及距中心凹鼻側1.0mm處、鼻側2.0mm處、顳側1.0mm處、顳側2.0mm處的脈絡膜厚度均比正常對照組顯著降低，且有先兆偏頭痛和無先兆偏頭痛患者各位點脈絡膜厚度并無統計學差異。Ekinci等[29]研究也顯示，偏頭痛患者RNFL及GCL厚度減少，且無論有無先兆的偏頭痛患者脈絡膜厚度均明顯減少。而Gunes等[30]使用OCT對47例慢性偏頭痛患者及34名健康對照者進行研究顯示，與健康對照者相比，偏頭痛患者的GCL厚度明顯減少，但脈絡膜厚度則顯著增加。在不同研究中，偏頭痛患者脈絡膜厚度改變或為增加、或為減少，這種相互矛盾的結論可能與不同研究納入的樣本數各不相同，且與偏頭痛患者的病程、是否處于偏頭痛發作狀態等有關。

5視覺偏頭痛患者眼底血管密度改變

由于OCTA可對活體視網膜、視神經乳頭及脈絡膜微血管循環清晰成像，且可對這些組織的血管密度及血流信息進行定量分析。Lai等[41]利用OCTA對1例34歲女性先兆性偏頭痛患者的視網膜及視神經乳頭血管進行檢查。該患者接受檢查時正處于視覺先兆期，即其右眼前有閃光感，但尚未有頭痛出現。OCTA圖像顯示其右眼視網膜血管彌漫性狹窄，且視神經乳頭周圍放射狀毛細血管及黃斑中心凹深層和淺層毛細血管密度均降低。患者隨后出現右側眼痛及頭痛。偏頭痛發作3h后再次對患者進行OCTA檢查，其右眼視神經乳頭及視網膜血管形態、毛細血管密度均已恢復正常。這說明眼前閃光感的出現即腦皮質發生皮質擴散抑制后，腦血流減少一側的視網膜血管狹窄(痙攣)，導致視神經乳頭、視網膜毛細血管密度下降。Dereli Can等[42]對54例兒童偏頭痛患者及47例年齡與性別相匹配的健康志愿者的中心凹無血管區(foveal avascular zone，FAZ) 面積、中心凹及視神經乳頭周圍毛細血管密度進行比較，結果顯示兒童患者在偏頭痛未發作時的FAZ面積、中心凹及視神經乳頭周圍毛細血管密度與正常人比較均無顯著差異。Chang等[43]對27例成年偏頭痛患者及22名健康對照者的FAZ面積及視神經乳頭周圍血管密度進行比較，結果顯示偏頭痛患者的FAZ面積擴大，且視神經乳頭上方區域的毛細血管密度顯著減低，說明偏頭痛患者不僅有腦供血異常，其視網膜及視血管自身調節也受到影響。

6小結

偏頭痛是臨床常見疾病，患者眾多。利用OCT及OCTA對偏頭痛患者的RNFL、GCL、FAZ、視網膜及脈絡膜厚度等研究表明，偏頭痛在先兆期及發作過程中不僅腦部血管出現異常，眼球后血管異常也參與其中，這可能是導致視覺偏頭痛發生的主要原因。視網膜和睫狀動脈的短暫和反復收縮可能對偏頭痛患者的視神經、視網膜和脈絡膜造成缺血性損傷。雖然有關脈絡膜血管異常導致的CT改變在不同研究中存在矛盾之處，但偏頭痛患者視神經乳頭周圍RNFL、GCL及視神經乳頭周圍毛細血管密度降低已在眾多研究中被證實。與MRI等影像學檢查手段相比，OCT及OCTA對于偏頭痛患者視網膜、脈絡膜以及視神經乳頭等組織的形態學和血流狀態的檢測更加便捷、可靠。基于OCT及OCTA對RNFL、GCL、視神經乳頭、視網膜和脈絡膜組織形態和循環狀態的監測，可極大提高我們對視覺偏頭痛病理生理學的理解，并有助于依靠RNFL、GCL以及視神經乳頭周圍視網膜血管密度等生物學標志作為對偏頭痛進行診斷和療效隨訪的依據。