拉科酰胺部分主要酰胺類雜質對照品合成與研究

魏勇翔，歐陽汝霖，鐘仁清，羅福菖，梁 佳，蔡潤發，陳文北，魏 東

(江西青峰藥業有限公司，江西 贛州 341000)

1 引言

拉科酰胺由優時比(UnionChimique BelgePharm，UCB)開發，首先于2008年8月29日獲歐洲藥物管理局(EMA)批準上市，之后于2008年10月28日獲美國食品藥品管理局(FDA Chemicalbook)批準上市，由優時比上市銷售，商品名為Vimpat。拉科酰胺有雙重作用機制[1-4]，體外電生理學研究表明，拉科酰胺能夠選擇性提高電壓門控鈉通道慢失活，使過度興奮的神經元細胞膜穩定，并且能夠抑制神經元重復放電。

目前主要的拉科酰胺生產工藝路線是：起始物料LKSA-SM1(N-BOC-D-絲氨酸)的羥基在鈉氫的作用下與碘甲烷甲基化[5-6]先生成中間體A；中間體A在氯甲酸異丁酯和N-甲基嗎啉的作用下與芐胺進行酰胺縮合[7]得到中間體B；最后由中B脫去BOC[8]得到中間體C，中間體C和醋酸酐酰胺縮合[9]得到拉科酰胺粗品，再經過精制得到拉科酰胺成品。(如圖1)

圖1 拉科酰胺工藝合成路線

經過仔細研究發現，通過上述方法生產的拉科酰胺，在第一步甲基化中，很容易產生雜質(中間體B雜質1)，并且伴隨著后處理不干凈，此雜質參與后續的反應，從而衍生出拉科酰胺雜質1、雜質2、雜質3。其中，雜質2是由中間體B雜質1在酸的作用下脫去BOC基團水解產生的；而雜質1和雜質3是由雜質2與醋酸酐反應得到。

具體的合成路線如圖2：

圖2 LKSA部分雜質對照品合成路線

2 實驗部分

2.1 主要儀器與試劑

DF-101T集熱式恒溫加熱磁力攪拌器(鞏義市予華儀器有限責任公司)；LC-RE-201D旋轉蒸發儀(上海力辰邦西儀器科技有限公司)；……