加味皺肺丸輔助治療老年慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期患者62例*

劉靖，孫洪，吳嬛，李秀娟

(武漢市第一醫(yī)院老年病科，武漢 430022)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一種與氣道和肺組織暴露于有害顆粒或氣體所引起的氣道慢性炎癥反應(yīng)相關(guān)的、多種炎性因子參與的氣道炎癥疾病，以持續(xù)的呼吸道癥狀和氣流受限為特征[1]。COPD患病率隨年齡增長(zhǎng)而增高，老年COPD患者年齡大，多存在基礎(chǔ)疾病，常合并有營(yíng)養(yǎng)不良、失眠、免疫功能下降等，發(fā)生衰弱的風(fēng)險(xiǎn)更高；隨著病程的發(fā)展，對(duì)患者生活質(zhì)量和社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)產(chǎn)生嚴(yán)重的負(fù)面影響[2]。目前對(duì)于COPD患者的治療已不僅局限和滿足于急性加重時(shí)的成功救治，而追求通過(guò)穩(wěn)定期的積極治療來(lái)控制癥狀，減輕病情，達(dá)到延緩患者肺功能的下降，減少致殘的發(fā)生，增強(qiáng)患者生活自理能力，提高患者生活質(zhì)量的治療目標(biāo)。近年來(lái)，中醫(yī)藥治療COPD取得一定的療效，筆者在本研究采用加味皺肺丸輔助治療老年COPD穩(wěn)定期患者，同時(shí)對(duì)患者的中醫(yī)癥狀評(píng)分、肺功能、癥狀評(píng)估、血清炎癥細(xì)胞因子等進(jìn)行監(jiān)測(cè)，探討對(duì)老年COPD穩(wěn)定期患者采用中西醫(yī)治療的療效與優(yōu)勢(shì)。

1 資料與方法

1.1臨床資料 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合西醫(yī)和中醫(yī)關(guān)于COPD的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1，3]，且癥狀穩(wěn)定>2周；②中醫(yī)辨證分型符合COPD穩(wěn)定期：肺脾氣虛型、肺腎氣虛型、痰瘀互結(jié)型；③年齡>60歲，COPD病程半年以上；④依從性較高，能夠按照規(guī)定完成相關(guān)檢查及治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①出現(xiàn)COPD急性加重者；②非COPD所造成的肺功能損害；③近期口服或靜脈使用糖皮質(zhì)激素者；④有傳染病、中毒、感染及精神病及患有嚴(yán)重心、腦、肝、腎等疾病者；⑤不配合治療，不按規(guī)定用藥，無(wú)法判斷療效或資料不全等影響療效者。根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，選取2018年6月—2019年12月我院就診符合標(biāo)準(zhǔn)的老年COPD穩(wěn)定期患者124例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對(duì)照組各62例。治療組男45例，女17例，年齡(71.9±10.9)歲。對(duì)照組男44例，女18例，年齡(72.3±10.6)歲。入選患者在年齡和性別上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究所做試驗(yàn)獲本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，取得入組患者及其近親屬同意，并簽署知情同意書。

1.2治療方法 囑兩組患者治療期間避免受涼，戒煙，并避免被動(dòng)吸煙，避免吸入刺激性氣體。對(duì)照組患者采用吸氧、祛痰、平喘、呼吸訓(xùn)練等常規(guī)治療方法，藥物治療使用噻托溴銨粉吸入劑(勃林格殷格翰，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)：H20140933；規(guī)格：18 μg)1吸，每日一次；鹽酸氨溴索片(勃林格殷格翰，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20030360，規(guī)格：30 mg)，每次30 mg，tid，療程12周。治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上，每天口服加味皺肺丸(主要成分五靈脂、柏子仁、胡桃仁、黨參、地龍、山藥等，煉蜜為丸，由本院藥劑室制備，各成分藥材由湖北天濟(jì)藥業(yè)有限公司提供；執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)《中華人民共和國(guó)藥典》(2015版)，每次6 g，bid，療程12周。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1肺功能檢測(cè) 采用意大利COSMED Quark PFT 1 肺功能檢測(cè)儀，檢測(cè)患者用力肺活量(forced vital capacity，F(xiàn)VC)、第1秒用力呼氣量(forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1)、第1秒呼氣率(FEV1/FVC)、峰值呼氣流速(peak expiratory flow，PEF)、每分鐘最大通氣量(maximal voluntary ventilation，MVV)。

1.3.2癥狀及生活質(zhì)量評(píng)估 癥狀評(píng)估采用改良版英國(guó)醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)呼吸問(wèn)卷評(píng)分(modified British Medical Research Council，mMRC)及COPD患者自我評(píng)估測(cè)試(COPD assessment test，CAT)問(wèn)卷進(jìn)行評(píng)估，評(píng)級(jí)或評(píng)分越高表示癥狀越重。

1.3.36 min步行試驗(yàn) 根據(jù)2002年美國(guó)胸科協(xié)會(huì)(AST)制定6 min步行試驗(yàn)指南標(biāo)準(zhǔn)要求患者在病區(qū)走廊上進(jìn)行6 min往返步行，并統(tǒng)計(jì)距離。

1.3.4呼出氣一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide，F(xiàn)eNO)檢測(cè) FeNO 檢測(cè)采用無(wú)錫尚沃醫(yī)療電子股份有限公司的納庫(kù)侖一氧化氮測(cè)定儀，根據(jù)美國(guó)胸科學(xué)會(huì)(ATS)/歐洲呼吸學(xué)會(huì)(ERS)推薦的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)程進(jìn)行操作。

1.3.5血清炎性細(xì)胞因子檢測(cè) 抽取患者治療前與治療后外周靜脈血，采用電化學(xué)發(fā)光(ECL)檢測(cè)各組血清樣本中炎性細(xì)胞因子白細(xì)胞介素(IL)-6、IL-8、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)含量，試劑盒購(gòu)自西門子醫(yī)療器械有限公司。

1.3.6不良反應(yīng) 觀察記錄兩組患者治療后的藥品不良反應(yīng)情況。

1.4療效判定標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[4]，參照慢性支氣管炎的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)。計(jì)算患者治療前及治療后咳嗽、咯痰、喘息、氣短、自汗、神疲等中醫(yī)癥狀的量化積分總和。評(píng)分按照輕到重計(jì)為0～4分，每項(xiàng)評(píng)分越高則癥狀越重。評(píng)分由專人負(fù)責(zé)，治療前與治療后各由一位臨床中醫(yī)師進(jìn)行評(píng)分。參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[5]評(píng)估兩組患者的治療效果，顯效：中醫(yī)癥狀積分下降>70%臨床癥狀及體征較前明顯改善；有效：中醫(yī)癥狀積分下降 30%～70%；臨床癥狀及體征較前有所好轉(zhuǎn)；無(wú)效：中醫(yī)癥狀積分下降<30%，臨床癥狀及體征較前無(wú)明顯好轉(zhuǎn)。

2 結(jié)果

2.1臨床療效對(duì)比 兩組療效比較見(jiàn)表1所示。與治療前比較，治療組顯效例數(shù)多于對(duì)照組，治療組的總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 兩組臨床療效比較

2.2中醫(yī)癥狀評(píng)分的比較 結(jié)果見(jiàn)表2。兩組患者治療前咳嗽、咯痰、喘息、氣短、自汗、神疲的中醫(yī)癥狀評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后中醫(yī)癥狀評(píng)分較前明顯下降，且治療組評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.3肺功能比較 結(jié)果見(jiàn)表3。兩組患者治療后MVV占預(yù)測(cè)值百分比(MVV%pred)、FEV占預(yù)測(cè)值百分比(FEV1%pred)、FEV1/FVC、PEF均較治療前升高，與對(duì)照組相比治療組升高更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.4癥狀評(píng)估、6 min步行試驗(yàn)的比較 結(jié)果見(jiàn)表4。與本組治療前比較，兩組患者治療后CAT評(píng)分、 mMRC評(píng)分均下降，6 min步行距離較治療前有明顯加大，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；且治療組治療后改善優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.5TNF-α、IL-6、IL-8及FeNO比較 結(jié)果見(jiàn)表5。兩組患者血清炎癥細(xì)胞因子TNF-α、IL-6、IL-8、FeNO治療后均較治療前下降，組內(nèi)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療組治療后TNF-α、IL-6、IL-8水平明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療組與對(duì)照組治療后FeNO測(cè)值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.6不良反應(yīng)比較 結(jié)果見(jiàn)表6。治療組總不良反應(yīng)率發(fā)生為25.8%；對(duì)照組總不良反應(yīng)發(fā)生率為29.0%，不良反應(yīng)口干與便秘較多，但程度為輕，考慮與使用噻托溴銨相關(guān)。兩組患者不良反應(yīng)癥狀輕微，部分患者繼續(xù)治療或結(jié)束治療后癥狀可消失，均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3 討論

根據(jù)COPD的臨床表現(xiàn)和病程演變，當(dāng)屬于中醫(yī)學(xué)“喘病”、“肺脹”范疇。年老患者肺脾腎皆不足，體虛不能衛(wèi)外是六淫反復(fù)乘襲的基礎(chǔ)，感邪后正不勝邪而病益重，反復(fù)罹病而正更虛，如是循環(huán)不已，促使肺脹形成。肺與心脈相通，肺氣輔佐心臟運(yùn)行血脈，肺虛治節(jié)失職，則血行澀滯，循環(huán)不利，血瘀肺脈，肺氣更加壅塞，造成氣虛血滯，血滯氣郁，由肺及心的惡性后果。老年COPD穩(wěn)定期的患者，特別是反復(fù)發(fā)病的患者，以肺脾腎虛為基礎(chǔ)，同時(shí)多半兼有血瘀，在治療上應(yīng)補(bǔ)氣活血、補(bǔ)肺固腎。王榮寶等[6]用補(bǔ)肺納腎法治療哮喘-COPD重疊綜合征患者，可有效改善患者肺功能指標(biāo)、減輕癥狀，提高患者生活質(zhì)量。補(bǔ)肺固腎湯治療COPD，能提高患者機(jī)體免疫力，并能改善患者心理狀態(tài)，臨床療效顯著[7]。

加味皺肺丸由五靈脂、柏子仁、黨參、山藥、胡桃仁、地龍六味中藥蜜煉為丸。五靈脂味咸、甘，性溫，歸肝經(jīng)，主活血化瘀；柏子仁味甘，性平，主養(yǎng)陰血，兩藥相伍，共奏活血化瘀養(yǎng)血之功，養(yǎng)血不傷血；黨參味甘，性平，歸脾、肺經(jīng)，主補(bǔ)肺脾之氣；山藥味甘，性平，主平補(bǔ)三焦；胡桃仁味甘、澀，性溫，主補(bǔ)肺腎之氣。三藥合用，共奏補(bǔ)肺脾腎氣之功。輔以地龍，味咸，性寒，歸肝脾膀胱經(jīng)，取其平喘之功。方中六藥合用補(bǔ)肺益腎、止咳平喘，佐活血化瘀養(yǎng)血之功效。現(xiàn)代藥理學(xué)的研究表明：五靈脂具有調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫功能和抗炎的作用，其乙酸乙酯提取物能顯著降低炎癥組織的前列腺素E含量[8]。柏子仁可以養(yǎng)心安神，潤(rùn)腸通便，能有效延長(zhǎng)睡眠和改善記憶，恢復(fù)患者體力[9]。黨參的活性成分黨參多糖、皂苷、黃酮等具有增強(qiáng)免疫力、抗氧化、抑菌等作用[10]。黨參多糖可促進(jìn)肺泡細(xì)胞的吞噬作用，減輕炎癥反應(yīng)，有效改善患者的肺通氣功能[11]。山藥具有免疫調(diào)節(jié)、抗氧化及降脂的作用，能夠改善患者的脾胃功能，增加小腸吸收能力，提高免疫力[12]。桃仁中苦杏仁苷可以發(fā)揮止咳平喘的作用[13]，降低血清炎性因子的表達(dá)[14]。地龍有良好的止咳平喘作用，能有效緩解支氣管痙攣，改善哮喘患者的急性癥狀，提高肺功能[15]；地龍中活性蛋白能夠增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬功能，提高機(jī)體的免疫力[16]。一項(xiàng)為期1年的隨訪觀察顯示，加味皺肺丸可以調(diào)節(jié)COPD患者的免疫功能，減少急性發(fā)作次數(shù)，從而改善患者的生活質(zhì)量[17]。

IL-6、IL-8及TNF-α是 COPD患者氣道炎癥的重要細(xì)胞因子。氣道炎癥發(fā)生后可引起炎性細(xì)胞活化，釋放 IL-6、IL-8和TNF-α等各種炎性遞質(zhì)，這些遞質(zhì)可進(jìn)一步破壞肺的組織結(jié)構(gòu)并促進(jìn)中性粒細(xì)胞的炎癥反應(yīng)[18]。有研究顯示 COPD患者中IL-6、IL-8及TNF-α水平均高于正常人群，而且COPD急性加重期時(shí)其水平均顯著高于穩(wěn)定期[19]。而本研究亦發(fā)現(xiàn)肺功能FEV1%pred測(cè)值低的患者，IL-6、IL-8和TNF-α水平更高，提示IL-6、IL-8和TNF-α與COPD患者的氣道阻塞程度和嚴(yán)重程度有一定的相關(guān)性，一定程度上反映氣道的炎癥水平，對(duì)于判斷COPD患者的病情及預(yù)后有重要的意義，這與相關(guān)研究相一致[20]。

表2 兩組中醫(yī)癥狀評(píng)分的比較

表3 兩組治療前后肺功能比較

表4 兩組癥狀評(píng)估和6 min步行試驗(yàn)比較

表5 兩組治療前后TNF-α、IL-6、IL-8及FeNO比較

表6 兩組患者治療后主要不良反應(yīng)比較

在本研究中治療組的中醫(yī)臨床療效及咳嗽、咯痰、喘息、氣短、自汗、神疲的中醫(yī)癥狀評(píng)分優(yōu)于對(duì)照組，提示加味皺肺丸在改善COPD患者中醫(yī)癥狀方面存在一定的優(yōu)勢(shì)。治療組在肺功能、癥狀評(píng)估、6 min步行試驗(yàn)方面優(yōu)于對(duì)照組，說(shuō)明加味皺肺丸能夠改善患者肺功能，提高臨床療效，改善臨床癥狀與體征，提高生活質(zhì)量。兩組患者治療后IL-6、IL-8及TNF-α測(cè)值明顯低于治療前，且治療組下降程度大于對(duì)照組。說(shuō)明加味皺肺丸與西醫(yī)常規(guī)治療聯(lián)用能進(jìn)一步減輕老年COPD患者的氣道炎癥水平，控制臨床癥狀，提高患者的治療效果，而不會(huì)增加藥物的不良反應(yīng)，提示該方可作為老年COPD穩(wěn)定期患者一種安全有效的輔助治療方法。

本文也有一些局限性，為觀察藥物療效，更安全、更周到地做出決策，本研究采用非盲法開(kāi)放試驗(yàn)，即受試對(duì)象和研究者均知道治療組和對(duì)照組分組情況，以及所給予干預(yù)措施，缺點(diǎn)在于易產(chǎn)生測(cè)量偏倚；樣本量偏小，研究指標(biāo)如中醫(yī)癥狀評(píng)分有主觀評(píng)判因素，可能對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生影響。后續(xù)將擴(kuò)大樣本量，行縝密的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)進(jìn)一步研究。