烯丙基硫葉立德參與的串聯環化反應合成苯并吡喃衍生物

戴青松, 楊四琳, 何美浩, 劉 宇, 劉萬聰, 王亞鵬, 郭釗宜, 張 翔*, 王啟衛1,,*

(1. 中國科學院 成都有機化學研究所,四川 成都 610041; 2. 成都大學 藥學院(川抗所)抗生素研究與再評價四川省重點實驗室,四川 成都 610106; 3. 中國科學院大學,北京 100491; 4. 西華大學 理學院,四川 成都 610039)

作為一類重要的含氧雜環化合物,苯并吡喃類衍生物[1]廣泛存在于香豆素、黃酮、生物堿等天然產物中,并以其獨特的理化性質在醫藥科學、農業化學、材料化學等領域中體現出重要的應用潛力[2-12](Scheme 1a)。鑒于苯并吡喃衍生物良好的應用價值,開發綠色、簡單、高效地構建該類骨架的合成方法[13-19]不僅具有重要的理論意義,也有較好的實際價值。

近年來,衍生自巴豆酸乙酯的烯丙基硫葉立德由于其多樣的反應位點,通常在有機合成中作為C1、 C2或C3合成子,參與環化反應用以構建復雜的環狀分子骨架[20-36]。圍繞其作為C3合成子與α,β-共軛烯酮的反應,研究人員通過底物設計和條件篩選,經[3+3]串聯氧雜[2+1][29-30]、 [3+3][31-32]、氧雜[3+4][33-36]等環化過程,分別實現了環己烯并環、苯環、氧雜環庚二烯骨架的構建。然而,通過氧雜[3+3]串聯環化反應完成苯并吡喃骨架的構建研究還未見報道,有待進一步探索(Scheme 1b)。

基于本課題組前期對于衍生自巴豆酸乙酯硫葉立德與烯基吲哚亞胺的環化反應[25]及串聯反應的研究[37],本文采用酯基烯丙基锍鹽作為起始原料,在堿的作用下原位消除形成烯丙基硫葉立德,進而與醌亞胺類化合物發生氧雜[3+3]串聯環化反應,以中等到良好的收率合成了一系列苯并吡喃衍生物(Scheme 1c, left)。為進一步簡化合成途徑、降低合成成本,我們借助“一鍋法”的合成策略,以對氨基(羥基)酚類化合物為底物,在碘苯二乙酯(PIDA)的作用下,經其原位氧化串聯氧雜[3+3]環化反應,更為高效地實現了目標骨架的構建(Scheme 1c, right)。其代表產物的結構經X-ray單晶衍射進行確證,所得化合物均通過1H NMR,13C NMR和HR-MS(ESI-TOF)進行表征。

Scheme 1

Scheme 2

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

WRX-X-4A型熔點儀;JEOL-600 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑,TMS為內標);Waters SYNAPT G2型高分辨質譜儀。

醌亞胺1及磺?；Ｗo的對氨基苯酚4[38]、酯基烯丙基锍鹽2[29]按文獻方法合成;若無特殊說明,其余所用試劑均為分析純。

1.2 苯并吡喃衍生物3的合成

(1) 以醌亞胺1為起始原料,合成3的方法A(以3a為例)

在反應試管中依次加入對甲苯磺酰基保護的醌亞胺1a(0.1 mmol, 26.1 mg)、溴巴豆酸乙酯锍鹽2a(0.15 mmol, 38.0 mg)及碳酸鉀(0.15 mmol, 20.7 mg),加入1.0 mL二氯甲烷,于室溫反應12 h(TLC 監測1a消耗完畢)。濃縮,殘余物經硅膠柱層析[洗脫劑:V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=15/1～5/1]純化得3a。

用類似的方法合成3b～3l。

(2) 以對氨基(羥基)苯酚4為起始原料,合成3的方法B(以3a為例)

在反應試管中依次加入對甲苯磺?；Ｗo的對氨基苯酚4a(0.1 mmol, 26.3 mg)、溴巴豆酸乙酯锍鹽2a(0.15 mmol, 38.0 mg)、碘苯二乙酯(0.15 mmol, 48.3 mg)及碳酸鉀(0.15 mmol, 20.7 mg),加入1.0 mL二氯甲烷,于室溫反應12 h(TLC 監測4a消耗完畢)。濃縮,殘余物經硅膠柱層析[洗脫劑:V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=15/1～5/1]純化得3a。

用類似的方法合成3b～3l。

6-(4-甲基苯磺酰氨基)-2H-苯并吡喃-4-甲酸乙酯(3a): 淡黃色半固體,方法A收率55%,方法B收率42%;1H NMR(CDCl3, 600 MHz)δ: 7.66～7.61(m, 3H), 7.21(d,J=7.8 Hz, 2H), 6.94(dd,J=8.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.82(t,J=3.6 Hz, 1H), 6.71(d,J=8.4 Hz, 1H), 6.62(s, 1H), 4.79(d,J=4.2 Hz, 2H), 4.28(q,J=7.2 Hz, 2H), 2.37(s, 3H), 1.33(t,J=7.2 Hz, 3H);13C NMR(CDCl3, 150 MHz)δ: 164.4, 152.1, 143.6, 136.1, 132.4, 129.9, 129.5, 127.3, 126.8, 124.7, 121.6, 120.0, 116.8, 64.7, 61.1, 21.5, 14.1; HR-MS(ESI-TOF)m/z: calculated for C19H19NO5S{[M+Na]+}396.0876, found 396.0881。

6-(苯磺酰氨基)-2H-苯并吡喃-4-甲酸乙酯(3b): 淡黃色固體,方法A收率48%,方法B收率39%, m.p.129～132 ℃;1H NMR(CDCl3, 600 MHz)δ: 7.75(d,J=7.8 Hz, 2H), 7.62(d,J=3.0 Hz, 1H), 7.52(t,J=7.2 Hz, 1H), 7.46～7.41(m, 2H), 6.94(dd,J=8.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.82(t,J=4.2 Hz, 1H), 6.72(d,J=8.4 Hz, 1H), 6.58(s, 1H), 4.80(d,J=4.2 Hz, 2H), 4.27(q,J=7.2 Hz, 2H), 1.33(t,J=7.2 Hz, 3H);13C NMR(CDCl3, 150 MHz)δ: 164.3, 152.3, 139.0, 132.8, 132.5, 129.7, 128.9, 127.3, 126.7, 125.0, 121.8, 120.0, 116.8, 64.8, 61.2, 14.1; HR-MS(ESI-TOF)m/z: calculated for C18H17NO5S{[M+Na]+}382.0720, found 382.0726。

6-(4-氯苯磺酰氨基)-2H-苯并吡喃-4-甲酸乙酯(3c): 淡黃色固體,方法A收率53%,方法B收率40%, m.p.188～192 ℃;1H NMR(CDCl3, 600 MHz)δ: 7.67(d,J=8.4 Hz, 2H), 7.62(d,J=1.8 Hz, 1H), 7.41(d,J=8.4 Hz, 2H), 6.96(dd,J=8.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.84(t,J=4.2 Hz, 1H), 6.74(d,J=9.0 Hz, 1H), 6.43(s, 1H), 4.82(d,J=4.2 Hz, 2H), 4.28(q,J=7.2 Hz, 2H), 1.34(t,J=7.2 Hz, 3H);13C NMR(CDCl3, 150 MHz)δ: 164.2, 152.5, 139.4, 137.5, 132.6, 129.3, 129.2, 128.8, 126.5, 125.3, 122.0, 120.1, 117.0, 64.8, 61.2, 14.2; HR-MS(ESI-TOF)m/z: calculated for C18H16ClNO5S{[M+Na]+}416.0330, found 416.0331。

6-(4-硝基苯磺酰氨基)-2H-苯并吡喃-4-甲酸乙酯(3d): 淡黃色固體,方法A收率35%,方法B收率29%, m.p.177～179 ℃;1H NMR(CDCl3, 600 MHz)δ: 8.29(d,J=9.0 Hz, 2H), 7.92(d,J=9.0 Hz, 2H), 7.59(d,J=2.4 Hz, 1H), 7.00(dd,J=9.0 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.85(t,J=4.2 Hz, 1H), 6.76(d,J=9.0 Hz, 1H), 6.51(s, 1H), 4.83(d,J=4.2 Hz, 2H), 4.24(q,J=7.2 Hz, 2H), 1.32(t,J=7.2 Hz, 3H);13C NMR(CDCl3, 150 MHz)δ: 164.0, 153.0, 150.2, 144.7, 132.8, 128.7, 128.4, 126.1, 125.9, 124.2, 122.4, 120.2, 117.2, 64.8, 61.2, 14.1; HR-MS(ESI-TOF)m/z: calculated for C18H16N2O7S{[M+Na]+}427.0570, found 427.0572。

6-(甲磺酰氨基)-2H-苯并吡喃-4-甲酸乙酯(3e): 淡黃色固體,方法A收率54%,方法B收率34%, m.p.97～101 ℃;1H NMR(CDCl3, 600 MHz)δ: 7.86(d,J=2.4 Hz, 1H), 7.15(dd,J=8.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.90(t,J=4.2 Hz, 1H), 6.84(d,J=8.4 Hz, 1H), 6.61(s, 1H), 4.84(d,J=4.2 Hz, 2H), 4.31(q,J=7.2 Hz, 2H), 2.98(s, 3H), 1.36(t,J=7.2 Hz, 3H);13C NMR(CDCl3, 150 MHz)δ: 164.4, 152.4, 132.9, 129.9, 126.5, 124.8, 121.3, 120.3, 117.2, 64.8, 61.2, 39.0, 14.2; HR-MS(ESI-TOF)m/z: calculated for C13H15NO5S{[M+Na]+}320.0563, found 320.0565。

8-氯-6-(4-甲基苯磺酰氨基)-2H-苯并吡喃-4-甲酸乙酯(3f): 淡黃色固體,方法A收率41%,方法B收率32%, m.p.142～145 ℃;1H NMR(CDCl3, 600 MHz)δ: 7.66(d,J=8.4 Hz, 2H), 7.59(d,J=3.0 Hz, 1H), 7.24(d,J=8.4 Hz, 2H), 7.08(d,J=3.0 Hz, 1H), 6.88(t,J=3.0 Hz, 1H), 6.64(s, 1H), 4.91(d,J=3.6 Hz, 2H), 4.28(q,J=7.2 Hz, 2H), 2.39(s, 3H), 1.34(t,J=7.2 Hz, 3H);13C NMR(CDCl3, 150 MHz)δ: 164.0, 147.7, 144.0, 135.8, 133.0, 130.0, 129.7, 127.3, 126.4, 124.4, 121.6, 121.1, 119.4, 65.3, 61.4, 21.5, 14.1; HR-MS(ESI-TOF)m/z: calculated for C19H18ClNO5S{[M+Na]+}430.0486, found 430.0488。

6-(4-甲基苯磺酰氨基)-2H-苯并吡喃-4-甲酸甲酯(3g): 淡黃色固體,方法A收率61%,方法B收率45%, m.p.148～152 ℃;1H NMR(CDCl3, 600 MHz)δ: 7.63(d,J=8.4 Hz, 2H), 7.60(d,J=3.0 Hz, 1H), 7.22(d,J=7.8 Hz, 2H), 6.95(dd,J=8.4 Hz, 3.0 Hz, 1H), 6.83(t,J=4.2 Hz, 1H), 6.71(d,J=8.4 Hz, 1H), 6.63(s, 1H), 4.79(d,J=4.2 Hz, 2H), 3.81(s, 3H), 2.37(s, 3H);13C NMR(CDCl3, 150 MHz)δ: 164.8, 152.1, 143.6, 136.1, 132.8, 129.9, 129.6, 127.4, 126.5, 124.7, 121.6, 119.9, 116.8, 64.7, 52.1, 21.5; HR-MS(ESI-TOF)m/z: calculated for C18H17NO5S{[M+Na]+}382.0720, found 382.0716。

6-(4-甲基苯磺酰氨基)-2H-苯并吡喃-4-甲酸(2-氧代-2-苯乙基)酯(3h): 淡黃色固體,方法A收率46%,方法B收率37%, m.p.129～132 ℃;1H NMR(CDCl3, 600 MHz)δ: 7.94(dd,J=8.4 Hz, 1.2 Hz, 2H), 7.67～7.60(m, 4H), 7.55～7.50(m, 2H), 7.18(d,J=7.2 Hz, 2H), 7.02～6.99(m, 2H), 6.73(d,J=9.0 Hz, 1H), 6.55(s, 1H), 5.48(s, 2H), 4.83(d,J=4.8 Hz, 2H), 2.33(s, 3H);13C NMR(CDCl3, 150 MHz)δ: 191.8, 163.7, 152.0, 143.6, 136.0, 134.1, 134.0, 133.8, 130.0, 129.5, 129.0, 127.8, 127.3, 125.8, 124.8, 121.5, 119.7, 116.8, 115.9, 66.3, 64.8; HR-MS(ESI-TOF)m/z: calculated for C25H21NO6S{[M+Na]+}486.0982, found 486.0985。

6-羥基-2H-苯并吡喃-4-甲酸乙酯(3i): 淡黃色半固體,方法A收率48%,方法B收率35%;1H NMR(CDCl3, 600 MHz)δ: 7.50(d,J=3.0 Hz, 1H), 6.88(t,J=4.2 Hz, 1H), 6.75(d,J=8.4 Hz, 1H), 6.69(dd,J=8.4 Hz, 3.0 Hz, 1H), 4.81(s, 1H), 4.76(d,J=4.2 Hz, 2H), 4.31(q,J=7.2 Hz, 2H), 1.36(t,J=7.2 Hz, 3H);13C NMR(CDCl3, 150 MHz)δ: 164.8, 150.0, 147.9, 132.7, 127.1, 120.4, 116.9, 116.3, 113.0, 64.6, 61.1, 14.2; HR-MS(ESI-TOF)m/z: calculated for C12H12O4{[M+Na]+}243.0628, found 243.0631。

6-羥基-2H-苯并吡喃-4-甲酸甲酯(3j): 淡黃色半固體,方法A收率47%,方法B收率40%;1H NMR(CDCl3, 600 MHz)δ: 7.49(d,J=2.4 Hz, 1H), 6.88(t,J=4.2 Hz, 1H), 6.76(d,J=9.0 Hz, 1H), 6.69(dd,J=8.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 5.00(s, 1H), 4.76(d,J=4.2 Hz, 2H), 3.85(s, 3H);13C NMR(CDCl3, 150 MHz)δ: 165.2, 150.0, 147.9, 133.1, 126.9, 120.2, 117.0, 116.4, 113.0, 64.6, 52.1; HR-MS(ESI-TOF)m/z: calculated for C11H10O4{[M+Na]+}229.0471, found 229.0479。

6-羥基-2H-苯并吡喃-4-甲酸(2-氧代-2-苯乙基)酯(3k): 淡黃色固體,方法A收率43%,方法B收率25%, m.p.116～121 ℃;1H NMR(CDCl3, 600 MHz)δ: 7.96(d,J=7.2 Hz, 2H), 7.64(t,J=7.2 Hz, 1H), 7.52(d,J=7.8 Hz, 2H), 7.04(t,J=4.2 Hz, 1H), 6.76(d,J=9.0 Hz, 1H), 6.70(dd,J=8.4 Hz, 2.4 Hz, 2H), 5.52(s, 2H), 5.11(s, 1H), 4.79(d,J=4.2 Hz, 2H);13C NMR(CDCl3, 150 MHz)δ: 192.2, 164.2, 150.1, 147.8, 134.1, 134.0, 129.0, 127.8, 126.7, 120.0, 117.0, 116.5, 116.2, 113.1, 66.3, 64.6; HR-MS(ESI-TOF)m/z: calculated for C18H14O5{[M+Na]+}333.0733, found 333.0726。

6-羥基-2H-苯并色烯-4-甲酸乙酯(3l): 淡黃色半固體,方法A收率44%,方法B收率29%;1H NMR(CDCl3, 600 MHz)δ: 8.14～8.08(m, 2H), 7.54(s, 1H), 7.48～7.45(m, 2H), 6.88(t,J=4.2 Hz, 1H), 6.02(s, 1H), 4.91(d,J=4.2 Hz, 2H), 4.33(q,J=7.2 Hz, 2H), 1.37(t,J=7.2 Hz, 3H);13C NMR(CDCl3, 150 MHz)δ: 165.2, 145.6, 144.0, 130.7, 127.8, 126.1, 126.1, 125.2, 125.1, 122.0, 121.8, 114.4, 105.6, 64.8, 61.2, 14.2; HR-MS(ESI-TOF)m/z: calculated for C16H14O4{[M+Na]+}293.0784, found 293.0788。

2 結果與討論

2.1 醌亞胺參與的氧雜[3+3]串聯環化反應的條件篩選

以3a的合成反應為模板反應,對反應條件進行了優化(表1)。首先以碳酸銫為堿,在室溫下對反應溶劑進行了篩選(Entry 1～4)。結果發現,相比于其他溶劑,當以二氯甲烷為反應溶劑時,反應能夠較好的進行(Entry 3)。基于這一結果,進一步在二氯甲烷作溶劑的條件下,對反應所需的堿進行了優化(Entry 5～10)。結果顯示,堿性較強(Entry 8)或較弱(Entry 5)都不利于反應的發生;當使用親核性較強的DABCO時,反應較為雜亂,幾乎無法分離得到目標產物(Entry 9);最終確定了堿性適中的碳酸鉀作為反應的最優堿。最后,探索了溫度對于反應的影響(Entry 11～12)。結果表明,當降低溫度時,反應效率出現了較大程度的下降(Entry 11);而升高反應溫度至50 ℃時,TLC顯示反應較為雜亂(Entry 12)。因此,確定了反應的最優條件:使用二氯甲烷作溶劑,以碳酸鉀作為堿,于室溫下進行反應。

表1 氧雜[3+3]串聯環化反應的優化Table 1 Optimization of the oxa-[3+3] annulation

2.2 醌亞胺參與的氧雜[3+3]串聯環化反應的底物擴展

在優化的條件下,對反應的底物普適性進行了研究(Scheme 2)。首先以含有不同取代基的醌亞胺為底物進行反應,均能以中等的收率分離得到目標化合物3a～3f,最高可達55%(3a)。隨后的實驗結果表明,反應對于烯丙基硫葉立德上的取代基也同樣具有較好的耐受性(3g～3h)。接下來,我們進一步對醌及萘醌的底物兼容性進行了考查,發現反應同樣能夠順利的發生(43%～48%),得到相應的目標產物(3i～3l)。值得一提的是,當以萘醌作為底物時,這一氧雜[3+3]串聯環化反應為氧雜菲衍生物的高效合成提供了一種綠色、高效的合成方法。

2.3 對氨基(羥基)苯酚參與的氧化串聯氧雜[3+3]環化反應的條件篩選

為進一步簡化合成途徑、降低合成成本,進一步探索了以對甲苯磺酰基保護的氨基苯酚為底物,經原位氧化串聯氧雜[3+3]環化反應的“一鍋法”合成策略。通過對反應溶劑(Entry 1～4),堿(Entry 5～10)以及氧化劑(Entry 11～13)的篩選,我們確定了該氧化串聯氧雜[3+3]環化反應的最優條件:使用二氯甲烷作為溶劑,以碳酸鉀作為堿,利用碘苯二乙酯對酚類化合物進行原位氧化,進而發生氧雜[3+3]環化反應。

表2 3a“一鍋法”合成反應條件的優化Table 2 Optimization of the “one-pot” synthesis condition of 3a

2.4 對氨基(羥基)酚參與的氧化串聯氧雜[3+3]環化反應的底物擴展

在“一鍋法”合成的優化條件下,對反應的底物普適性進行了研究(表3)。實驗結果表明,無論是以含有不同取代基的對氨基苯酚(Entry 1～6),還是以不同酯基取代的烯丙基锍鹽為底物進行反應時(Entry 7～8),盡管收率相較于以醌亞胺為底物時均出現了不同程度的下降,但反應均能順利的發生,得到相應的目標產物(3a～3h)。隨后,苯酚及萘酚底物兼容性的考查結果也進一步論證了該方法的普適性(Entry 9～12)。

表3 “一鍋法”合成反應的底物擴展Table 3 Substrate scope of the “one-pot” synthesis

2.5 苯并吡喃衍生物的結構確證

通過對產物3f進行X射線單晶衍射實驗,確證了產物的分子結構(圖1)。其余化合物的分子結構可通過類推得到。

圖1 化合物3f的單晶結構(CCDC: 2092870)Figure 1 The crystal structure of compound 3f

2.6 反應機理

根據實驗結果與文獻報道[39],提出了該反應可能的反應機理(Scheme 3)。首先,對甲苯磺酰氨基苯酚4a在碘苯二乙酯的作用下,被氧化成對甲苯磺?；Ｗo的醌亞胺1a。同時,巴豆酸乙酯衍生的锍鹽在堿的作用下消除得到烯丙基硫葉立德I,經電荷轉移后得到中間體II。隨后,中間體II進攻1a,經質子轉移(PT)得到兩性離子中間體III。接下來,中間體III借助芳構化的動力完成烯醇互變得到酚氧負離子中間體IV,并再次通過質子轉移(PT)得到兩性離子中間體V。最后,中間體V通過分子內SN2親核取代反應脫去二甲基硫醚并得到目標環化產物3a。

Scheme 3

在室溫下,以二氯甲烷作為溶劑,采用酯基烯丙基锍鹽作為起始原料,在碳酸鉀的作用下原位消除形成烯丙基硫葉立德,與醌亞胺類化合物經氧雜[3+3]串聯環化反應,以中等的收率合成了一系列苯并吡喃衍生物。隨后,借助“一鍋法”的合成策略,以對氨基(羥基)酚類化合物為底物,在碘苯二乙酯(PIDA)的作用下,經原位氧化串聯氧雜[3+3]環化反應同樣實現了目標骨架的構建,進一步簡化了合成途徑、降低了合成成本。為后續此類苯并吡喃骨架的高效構建提供了兩種綠色、高效的合成方法,相關深度研究仍在進行中。