微波輔助“一鍋煮”合成香豆素-3-羧酸類化合物

李旭平, 張首國, 彭 濤*, 王 林*

(1. 安徽醫科大學 藥學院,安徽 合肥 510006; 2. 軍事醫學研究院 輻射醫學研究所,北京 100850)

香豆素類化合物是分布最為廣泛的天然雜環化合物之一,具有多種多樣的生物活性,如具有抗腫瘤[1-2]、抗心律失常[3]、抗炎[4-5],以及抗氧化[6-7]等活性。因此合成結構多樣的香豆素類化合物越來越引起新藥研究者的重視。香豆素-3-羧酸類化合物具有抗癌[8]、抗菌[9]、抗血小板凝聚[10]等作用,也是對香豆素類化合物進行衍生化的重要中間體之一,例如,香豆素-3-羧酸類化合物的3-位羧基可以方便地轉化為酰胺、酯、醛等結構。

香豆素-3-羧酸類化合物的合成方法主要為,水楊醛類化合物與丙二酸酯在堿的催化下進行Knoevenagel反應,環合后得到香豆素-3-羧酸酯,再經水解制得羧酸產物。在合成中使用的催化劑除了傳統的有機堿與無機堿外,還包括L-脯氨酸[11]、N-溴代丁二酰亞胺[12]、殼聚糖[13]等。這類合成方法需經兩步反應,反應時間長、總收率低、操作繁瑣、合成效率低。雖然也有使用水楊醛與麥氏酸縮合直接合成香豆素-3-羧酸類化合物的報道[14],反應在無溶劑條件下進行,但需要使用納米有機催化劑1-磺酸基-2-氨甲酰基肼催化該反應。

近年來,微波輔助有機合成(MAOS)已經成為實驗室高效制備有機化合物的常用方法。MAOS與傳統合成方法相比,具有能量消耗少、反應時間短、產率高、副反應少等優點[15]。本文以取代水楊醛和丙二酸二乙酯為原料,在乙醇中以20 mol/mol的吡咯為堿,于140 ℃微波反應20 min,加入氫氧化鈉后再于120 ℃微波反應10 min,采用微波輔助“一鍋煮”的方法合成了8個香豆素-3-羧酸類化合物(Scheme 1),收率可達84.0%～96.6%。

Scheme 1

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

CEM Discovery SP型微波合成儀;YRT-3型熔點儀(溫度計未經校正);Bruker 600 MHz型核磁共振儀(DMSO-d6或CDCl3為溶劑,TMS為內標)。

所用試劑均為化學純或分析純。

1.2 合成

將2.0 mol/mol水楊醛化合物、2.4 mol/mol丙二酸二乙酯加入10 mL微波反應瓶中,加入2 mL乙醇及0.4 mol/mol吡咯,加畢,將反應瓶置于CEM Discovery SP微波合成儀中。密閉條件下于140 ℃微波輻射20 min;冷卻至室溫,加入4 M氫氧化鈉溶液1 mL,于120 ℃微波輻射10 min。將反應液倒入60 mL水中,用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取,合并有機相,用無水硫酸鈉干燥,減壓蒸干,粗品經硅膠柱層析純化得目標產物。

香豆素-3-甲酸(3a)： 白色固體,收率95.4%, m.p.201～203 ℃;1H NMR(600 MHz, DMSO-d6)δ: 13.26(s, 1H, COOH), 8.76(s, 1H, 4-H), 7.92(dd,J=7.7 Hz, 1.5 Hz, 1H, 5-H), 7.76～7.72(m, 1H, 7-H), 7.45(d,J=8.4 Hz, 1H, 8-H), 7.43～7.40(m, 1H, 6-H)。

6,8-二叔丁基香豆素-3-甲酸(3b)： 白色固體,收率90.6%, m.p.136～139 ℃;1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ: 12.29(d,J=40.8 Hz, 1H, COOH), 8.92(s, 1H, 4-H), 7.82(d,J=2.3 Hz, 1H, 7-H), 7.54(d,J=2.3 Hz, 1H, 5-H), 1.54(s, 9H, 6-t-Bu), 1.38(s, 9H, 8-t-Bu)。

6-氯香豆素-3-甲酸(3c)： 白色固體,收率89.8%, m.p.183～185 ℃;1H NMR(600 MHz,DMSO-d6)δ: 13.37(s, 1H, COOH), 8.70(d,J=0.7 Hz, 1H, 4-H), 8.05～8.03(m, 1H, 8-H), 7.78～7.74(m, 1H, 7-H), 7.48(dd,J=8.8, 1.2 Hz, 1H, 5-H)。

6-氟香豆素-3-甲酸(3d)： 白色固體,收率87.0%, m.p.178～180 ℃;1H NMR(600 MHz,DMSO-d6)δ: 13.30(s, 1H, COOH), 8.73～8.67(m, 1H, 4-H), 7.82～7.77(m, 1H, 8-H), 7.61(dd,J=8.6, 3.0 Hz, 1H, 7-H),7.53～7.48(m, 1H, 5-H)。

6-溴香豆素-3-甲酸(3e)： 白色固體,收率84.0%, m.p.188～190 ℃;1H NMR(600 MHz,DMSO-d6)δ: 13.32(s, 1H, COOH), 8.68(s, 1H, 4-H), 8.17(d,J=2.3 Hz, 1H, 8-H),7.87(dd,J=8.8Hz, 2.4 Hz, 1H, 7-H), 7.41(d,J=8.8 Hz, 1H, 5-H)。

6-甲氧基香豆素-3-羧酸(3f)： 黃綠色固體,收率84.1%, m.p.201～203 ℃;1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ: 12.33(s, 1H, COOH), 8.91(s, 1H, 4-H), 7.43(d,J=9.1 Hz, 1H, 8-H), 7.36(dd,J=9.2 Hz, 2.9 Hz, 1H, 7-H), 7.12(d,J=2.9 Hz, 1H, 5-H), 3.52(s, 6-OCH3)。

7-氯香豆素-3-甲酸(3g)： 黃綠色固體,收率85.2%, m.p.185～187 ℃;1H NMR(600 MHz,CDCl3)δ: 11.56(d,J=472.8 Hz, 1H, COOH), 8.92(s, 1H, 4-H), 7.71(d,J=8.4 Hz, 1H, 5-H), 7.52(d,J=1.7 Hz, 1H, 6-H), 7.47(dd,J=8.4 Hz, 1.8 Hz, 1H, 8-H)。

8-叔丁基香豆素-3-甲酸(3h)： 白色固體,收率96.6%, m.p.178～180 ℃;1H NMR(600 MHz,CDCl3)δ: 12.17(s, 1H, COOH), 8.93(s, 1H, 4-H), 7.78(dd,J=7.8 Hz, 1.5 Hz, 1H, 5-H), 7.61(dd,J=7.7 Hz, 1.5 Hz, 1H, 7-H), 7.41(t,J=7.7 Hz, 1H, 6-H), 1.35(s, 9H, 8-t-Bu)。

2 結果與討論

2.1 反應條件優化

首先以水楊醛(1a)與丙二酸二乙酯合成香豆素-3-羧酸乙酯(2a)的反應為模板反應,對微波合成的反應條件進行了優化,主要考察堿的種類、堿的用量、反應溫度及反應時間對化合物2a收率的影響,結果如表1所示。MAOS的一大優勢是,在密閉條件下可以迅速將反應溫度提升至溶劑的沸點之上,從而顯著加快反應速度。乙醇和哌啶是Knoevenagel反應中經常使用的溶劑和堿,因此微波合成2a的反應初始條件為：2.0 mol/mol水楊醛和2.4 mol/mol丙二酸二乙酯置于10 mL微波反應瓶中,加入乙醇2 mL及0.2 mol/mol的哌啶,于140 ℃微波輻射20 min。經過柱層析分離純化,2a的收率為66.3%(Entry 1)。在相同反應條件下,分別以乙醇胺、吡咯、醋酸鈉、醋酸銨和碳酸鉀為堿,考察了堿的種類變化對2a收率的影響(Entry 2～6),發現在這些堿中吡咯的收率最高,可達81.9%(Entry 3)。當吡咯的用量增加到0.4 mol/mol(20 mol/mol)時,2a的收率進一步增加到95.0%(Entry 7),但吡咯的用量增加到0.6 mol/mol(30 mol/mol)時,2a的收率下降為87.0%(Entry 8)。將堿的種類和用量固定為20 mol/mol的吡咯,繼續對微波反應時間和溫度進行優化。微波反應時間減少為15 min,產率下降為85.0%(Entry 9),保持反應時間為20 min將溫度提高至150 ℃,產率為93.0%(Entry 10)。故最佳的微波反應條件為140 ℃, 20 min。

表1 不同反應條件對化合物2a收率的影響*Table 1 The yield of 2a under different reaction conditions

得到2a的最優微波合成條件后,對2a的微波水解條件進行了探索。發現在2mL乙醇中,2 mol/mol的2a加入4 mol/mol的氫氧化鈉及1mL的水后,于密閉條件下120 ℃微波輻射10 min,香豆素-3-甲酸(3a)的分離收率可達90.5%。這兩步反應使用相同的溶劑,同在微波條件下反應,因此可以使用微波輔助“一鍋煮”合成香豆素-3-甲酸類化合物,以減少中間產物的分離純化等后處理操作,提高合成效率。以水楊醛和丙二酸二乙酯為原料,在最優條件下微波輔助“一鍋煮”合成3a收率可達95.4%。

2.2 反應底物擴展

在最佳微波反應條件下,采用不同取代的水楊醛合成取代香豆素-3-甲酸化合物,結果如表3所示。微波輔助“一鍋煮”合成香豆素-3-羧酸類化合物收率的高低主要受Knoevenagel反應影響,由于合成原料水楊醛類化合物中不存在6-位取代化合物,因此可以排除空間位阻對Knoevenagel反應的影響,那么其反應活性主要受醛基碳親電性的影響。醛基碳電子云密度越低則親電性越強,因此碳譜數據可以反映醛基碳的電子云密度情況。通過文獻檢索,3-叔丁基-2-羥基苯甲醛[16]、2-羥基苯甲醛[17]、5-氯-2-羥基苯甲醛[18]的醛基碳的化學位移值分別為197.1、 196.6和195.6,由碳譜數據可知其醛基碳的親電性依次減弱,這與合成相應目標化合物的收率變化一致(Entry 8、 1、 3)。文獻報道5-溴-2-羥基苯甲醛的醛基碳的化學位移值為195.56,與5-氯-2-羥基苯甲醛相差不大,所以6-位為氟、氯、溴的產物收率也較為相近。

表2 微波輔助合成取代香豆素-3-羧酸類化合物的收率Table 2 The yield of substituted coumarin-3-carboxylic acids under microwave assisted synthesis

以取代水楊醛和丙二酸二乙酯為原料,通過微波輔助“一鍋煮”合成了8個香豆素-3-羧酸類化合物,微波反應30 min,目標化合物的分離收率可達84.0%～96.6%。本方法具有反應時間短、產率高、操作簡便的優點,為香豆素-3-羧酸類化合物提供了一條高效、便捷的實驗室合成方法。