磁性納米顆粒負載磺酸-磷鎢酸型雙雜化催化劑的合成及其催化性能研究

王理想，馮菊紅*，張朵朵，陳雅婷，盛余豪，汪 濤，胡學雷

(1.武漢工程大學化工與制藥學院，湖北 武漢 430074；2.綠色化工過程教育部重點實驗室，湖北 武漢 430074)

根據世界衛生組織(WHO)的最新數據顯示，2020年全球新發癌癥病例 1 929 萬例，死亡病例 996 萬例，中國新發癌癥人數位居全球第一，癌癥成為威脅公眾健康最嚴重的疾病之一[1]。吡唑類化合物是一類重要的雜環化合物，具有多種生物活性，是一種廣泛研究的抗癌活性物質[2-4]。許多研究證實，通過吡喃環與吡唑偶聯得到的吡喃并吡唑雜環同樣具有重要的潛在生物活性，包括抗癌活性等[5-8]。

二氫吡喃并[2,3-c]吡唑類化合物由于在醫藥化學中的廣泛應用，在有機合成領域引起了研究者的極大興趣。二氫吡喃并[2,3-c]吡唑類化合物的主要合成方法是醛、丙二腈、水合肼和乙酰乙酸乙酯的四組分反應[9]。多組分反應(MCRs)是有機合成中非常有效的途徑，隨著科學界對綠色化學認識的不斷提高，設計不含有害化學成分的化學反應以減少或消除有毒廢物成為首要任務[10]。二氫吡喃并[2,3-c]吡唑類化合物的合成可以使用多種催化劑，常見的有三乙胺[11]、氫氧化鈣[12]、異煙酸[13]、咪唑[14]、雜多酸[15]、甘氨酸[16]、L-脯氨酸[17]等，但傳統催化劑具有危險性、腐蝕性、不可回收、后處理復雜等諸多缺點。Keggin型雜多酸磷鎢酸(HPW)作為一種多功能的新型催化劑，具有很高的催化活性且穩定性良好[18-19]。鑒于此，作者使用正硅酸乙酯(TEOS)對四氧化三鐵(Fe3O4)磁性納米顆粒進行包硅生成Fe3O4@SiO2磁性納米顆粒(SCMNPs)，不僅解決了Fe3O4顆粒攪拌易粘連的缺點，而且增加了表面的羥基使其更容易進行下一步化學修飾[20-21]，利用硅烷偶聯劑的橋聯作用以三乙烯二胺(DABCO)為陽離子并引入磺酸基，磷鎢酸在作陰離子的同時又為磺酸基提供一個氫離子，提高了磺酸基的酸性，從而合成一種新型的磺酸-磷鎢酸型雙雜化催化劑，通過FTIR、XRD、SEM等對其進行表征，將該催化劑用于催化二氫吡喃并[2,3-c]吡唑類化合物的多組分合成，并對合成條件進行優化。

1 實驗

1.1 試劑與儀器

Fe3O4磁性納米顆粒、正硅酸乙酯(TEOS)、氨水(25%)、無水乙醇、3-氯丙基三甲氧基硅烷、三乙烯二胺(DABCO)、甲苯、乙腈等試劑均為分析純，國藥集團化學試劑有限公司。

Thermo Scientific Nicolet 6700型傅立葉變換紅外光譜儀(FTIR)，美國熱電尼高力有限公司；Hitachis-4800型掃描電子顯微鏡(SEM)，日本電子；Bruker D8 Advance型X-射線衍射儀(XRD)，德國布魯克公司。

1.2 催化劑的合成

1.2.1 Fe3O4@SiO2磁性納米顆粒(SCMNPs)的制備

將1.00 g Fe3O4磁性納米顆粒分散于去離子水(20 mL)、無水乙醇(80 mL)、正硅酸乙酯(3 mL)和25%氨水(3 mL)的混合溶液中，超聲30 min，然后在室溫下攪拌24 h，收集沉淀并用去離子水沖洗，于真空下干燥24 h，得到SCMNPs[22]。

1.2.2 SCMNPs的表面氯化

將1.00 g SCMNPs、1 mL 3-氯丙基三甲氧基硅烷加入到50 mL干燥甲苯中，氮氣保護下攪拌回流24 h，通過外部磁場分離顆粒，并用無水乙醇進行索氏洗滌以去除未反應的試劑，于真空下干燥24 h，得到表面氯化的SCMNPs(Clp-SCMNPs)[23]。

1.2.3 DABCO在Clp-SCMNPs表面的接枝

將1.00 g Clp-SCMNPs分散于50 mL乙腈中，再加入0.34 g DABCO，回流24 h后，通過外部磁場分離顆粒，并用無水乙醇沖洗數次，于真空下干燥24 h，得到固體DABCO-SCMNPs。

1.2.4 含磺酸基固體酸催化劑的合成

將0.41 g 1,4-丁磺酸內酯溶于10 mL無水甲苯中，并將溶液滴加到含1.00 g DABCO-SCMNPs的甲苯(15 mL)懸浮液中，混合物在氮氣保護下回流24 h，通過外部磁場分離顆粒，并用無水乙醇進行索氏洗滌以去除未反應的試劑，于真空下干燥24 h，得到Sul-DA-SCMNPs。

1.2.5 磷鎢酸基團的固定化

將1.00 g Sul-DA-SCMNPs分散于40 mL蒸餾水中，再加入2.89 g磷鎢酸，在室溫下攪拌24 h后，通過外部磁場分離顆粒，并用蒸餾水洗滌數次，以去除多余的磷鎢酸，于真空下干燥24 h，得到磺酸-磷鎢酸型雙雜化催化劑HPW-Sul-DA-SCMNPs。

1.3 6-氨基-4-苯基-3-甲基-2,4-二氫吡喃并[2,3-c]吡唑-5-腈的多組分催化合成

在一定的溶劑中，將苯甲醛(2 mmol)、丙二腈(2 mmol)和HPW-Sul-DA-SCMNPs加入到乙酰乙酸乙酯(2 mmol)、水合肼(2 mmol)的混合物中，攪拌，通過TLC監測反應進程。待反應結束后，加入碎冰，并用乙酸乙酯萃取，粗產物用乙醇重結晶，得到白色固體6-氨基-4-苯基-3-甲基-2,4-二氫吡喃并[2,3-c]吡唑-5-腈。m.p.165～167 ℃;1HNMR(DMSO-d6,400 MHz),δ:1.76(s,3H,CH3),4.57(s,1H,CH),6.83(s,2H,NH2),7.27～7.13(m,5H,ArH),12.03(s,1H,NH);FTIR(KBr),v，cm-1:3 374,3 310,3 172,2 876,2 193,1 650,1 612,1 598,1 491,1 407,1 161,1 043,746,706;13CNMR(DMSO-d6,125 MHz),δ:161.2,155.2,144.8,135.9,128.7,127.8,127.0,121.1,119.4,57.7,36.8,10.1。

2 結果與討論

2.1 催化劑的表征

2.1.1 FTIR分析(圖1)

a.Fe3O4 b.SCMNPs c.HPW-Sul-DA-SCMNPs

由圖1可知，3 431.92 cm-1、1 639.06 cm-1處的吸收峰分別為-OH的伸縮振動和彎曲振動，2 950.40 cm-1處的吸收峰為C-H的伸縮振動；在譜線b和c中，1 085.19 cm-1處的吸收峰為Si-O-Si的反對稱伸縮振動，說明SiO2已包覆到Fe3O4表面；所有樣品在588.13 cm-1處均出現Fe-O的伸縮振動峰；譜線c在1 466.59 cm-1處出現了C-N的伸縮振動峰，表明成功接入了DABCO；1 187.77 cm-1、1 046.29 cm-1處的吸收峰分別為O=S=O的不對稱和對稱拉伸振動，表明引入了磺酸基團；另外，在981.60 cm-1、899.44 cm-1、805.47 cm-1處出現3個特征峰，分別歸因于八面體結構中的共角八面體間的W=O、WOc-W、W-Ob-W橋鍵的拉伸振動，證實了Keggin型雜多酸磷鎢酸在磁性納米材料上的固定化。

2.1.2 XRD分析(圖2)

圖2 Fe3O4、SCMNPs、HPW-Sul-DA-SCMNPs的XRD圖譜

由圖2可知，所有磁性納米顆粒均在2θ為30.34°、35.65°、43.33°、53.42°、57.63°、62.92°處出現相同的衍射峰，分別對應于(220)、(311)、(400)、(422)、(511)、(440)晶面，與JCPDS-PDF卡的No.19-0629一致。表明，在功能化步驟中Fe3O4磁性納米顆粒的晶體結構并未受到破壞，此外，HPW-Sul-DA-SCMNPs的XRD圖譜中沒有出現磷鎢酸結晶相的相關衍射峰，證實了磷鎢酸在SCMNPs表面分散良好。

2.1.3 SEM分析(圖3)

圖3 Fe3O4(a)、HPW-Sul-DA-SCMNPs(b)的SEM照片

由圖3可知，通過共沉淀法制備的Fe3O4磁性納米顆粒普遍粒徑小于100 nm，但極少數顆粒粒徑較大，可能是由于在洗滌、過濾和干燥過程中顆粒間發生團聚。相較于Fe3O4磁性納米顆粒，HPW-Sul-DA-SCMNPs顆粒粒徑普遍增大，且顆粒表面變得圓潤光滑，也側面驗證了后續接枝步驟的成功。

2.2 合成條件的優化

以苯甲醛(2 mmol)、丙二腈(2 mmol)、乙酰乙酸乙酯(2 mmol)、水合肼(2 mmol)合成6-氨基-4-苯基-3-甲基-2,4-二氫吡喃并[2,3-c]吡唑-5-腈的多組分反應為模型，考察反應溶劑、反應溫度和催化劑用量等參數對該反應的影響，結果見表1。

表1 多組分反應的條件優化

由表1可知：(1)質子型溶劑的反應效果優于非質子型溶劑，在其它反應條件相同的情況下，以乙醇-水(1∶1)為反應溶劑時，目標化合物收率最高。(2)固定乙醇-水(1∶1)為反應溶劑，對反應溫度進行優化，發現反應溫度為75 ℃時，目標化合物收率最高，但相比50 ℃時收率并沒有明顯提高，因此，選擇反應溫度為50 ℃。(3)固定乙醇-水(1∶1)為反應溶劑、反應溫度為50 ℃，對催化劑用量進行優化，發現催化劑用量為50 mg時，可以在較短的反應時間(20 min)內獲得較高的收率。

綜上，6-氨基-4-苯基-3-甲基-2,4-二氫吡喃并[2,3-c]吡唑-5-腈的最佳合成條件如下：乙醇-水(1∶1)為反應溶劑、反應溫度為50 ℃、催化劑用量為50 mg、反應時間為20 min，在此條件下，6-氨基-4-苯基-3-甲基-2,4-二氫吡喃并[2,3-c]吡唑-5-腈收率高達92%。

2.3 催化劑HPW-Sul-DA-SCMNPs的重復使用性(圖4)

圖4 催化劑HPW-Sul-DA-SCMNPs的重復使用性

由圖4可知，重復使用6次后，催化劑HPW-Sul-DA-SCMNPs的催化活性并沒有明顯損失。

2.4 6-氨基-4-苯基-3-甲基-2,4-二氫吡喃并[2,3-c]吡唑-5-腈的合成機理(圖5)

圖5 6-氨基-4-苯基-3-甲基-2,4-二氫吡喃并[2,3-c]吡唑-5-腈的合成機理

催化劑HPW-Sul-DA-SCMNPs含有磺酸基和磷鎢酸基2個酸性基團，其提高了反應物的反應活性，在2,4-二氫吡喃并[2,3-c]吡唑的合成中起到了關鍵作用。在苯甲醛和丙二腈的反應中，催化劑HPW-Sul-DA-SCMNPs中的2個酸性基團通過質子轉移增強了苯甲醛羰基碳的親電性，同時質子轉移后產生的共軛堿可以將丙二腈的活性亞甲基變成碳負離子，該碳負離子在Knoevenagel縮合反應中進攻芳香醛的親電羰基碳，生成2-亞芐基甲基丙烯腈中間體。另一方面，水合肼和乙酰乙酸乙酯縮合得到吡唑酮，在酸性催化劑作用下生成烯醇形式，再與2-亞芐基甲基丙烯腈中間體發生Michael加成，然后在酸性催化劑的作用下發生環化反應得到目標化合物6-氨基-4-苯基-3-甲基-2,4-二氫吡喃并[2,3-c]吡唑-5-腈。

3 結論

基于二氧化硅包覆的四氧化三鐵磁性納米顆粒，合成了一種新型的磺酸-磷鎢酸型雙雜化催化劑，將該催化劑用于催化二氫吡喃并[2,3-c]吡唑類化合物的多組分合成。在乙醇-水(1∶1，體積比)為反應溶劑、反應溫度為50 ℃、催化劑用量為50 mg、反應時間為20 min的最佳條件下，6-氨基-4-苯基-3-甲基-2,4-二氫吡喃并[2,3-c]吡唑-5-腈收率可達92%。通過外部磁場可將催化劑從反應體系中分離回收，重復使用6次后，催化劑仍能保持較高的催化活性。為二氫吡喃并[2,3-c]吡唑類化合物的合成提供了一條快捷、有效的綠色合成方法。