恩替卡韋聯合扶正化瘀膠囊治療乙肝肝硬化對患者血清纖維化標志物的影響

王曉紅，沈愛春，王麗凈

（1.上饒市第二人民醫院檢驗科，江西 上饒 334000；2.上饒市第二人民醫院肝病科，江西 上饒 334000）

乙肝是由乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）持續感染引發的慢性肝臟疾病，致病因素較多，是導致肝臟纖維化的重要因素。據統計，隨著病情發展，HBV感染者中約1/4患者有肝硬化的可能，這也是慢性乙肝發展至肝硬化的必經之路[1]。臨床治療乙肝肝硬化一直以抗病毒治療為主要手段，恩替卡韋是目前臨床應用較多的抗病毒類藥物。但有研究[2]發現，單純抗病毒治療乙肝肝硬化患者預期效果不理想，聯合用藥是近年來臨床新的研究課題。祖國傳統醫學在肝膽疾病治療方面經驗豐富，其中扶正化瘀膠囊具有活血化瘀、養膽益膽的作用，開展其臨床應用研究對探索中西醫結合治療乙肝肝硬化具有積極的臨床意義。基于此，本研究旨在探討恩替卡韋聯合扶正化瘀膠囊治療乙肝肝硬化對患者血清纖維化標志物的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2020 年1—12 月本院收治的48例乙肝肝硬化患者作為研究對象，依據隨機數字表法分為對照組和研究組，各24 例。對照組男15例，女9例；年齡16～67歲，平均（50.67±4.38）歲；病程1.5～20 年，平均（12.43±1.37）年。研究組男13例，女11 例；年齡15～64 歲，平均（49.55±4.82）歲；病程1.3～21 年，平均（14.47±1.13）年。兩組臨床資料比較差異無統計學意義，具有可比性。本研究經本院醫學倫理委員會審核批準。納入標準：經影像學檢查符合乙肝肝硬化確診標準[3]；所有患者對本研究知情同意，并簽署知情同意書。排除標準：其他疾病引起的肝硬化；接受過抗病毒及抗纖維化藥物治療。

1.2 方法 對照組給予恩替卡韋（南京正大天晴制藥有限公司，國藥準字H20120038，規格：0.5 mg/粒）口服治療，每次0.5 mg，每天1 次，連續治療6 個月。研究組在對照組的基礎上給予扶正化瘀膠囊（上海黃海制藥有限責任公司，國藥準字Z20020073，規格：0.3g/粒）口服治療，每次1.5 g，每天3次，連續治療6個月。同時，根據兩組患者病情適當采取護肝治療。

1.3 觀察指標 比較兩組治療后血清纖維化標志物[透明質酸（hyaluronic acid，HA）、層粘連蛋白（laminin，LN）、Ⅲ型前膠原（procollagen type-Ⅲ，PC-Ⅲ）]及乙型肝炎e抗原（hepatitis B e antigen，HBeAg）陰轉率、乙型肝炎病毒DNA（hepatitis B virus，HBV-DNA）陰轉率、HBeAg/乙型肝炎e 抗體（hepatitis B e antibody，HBeAb）血清轉換率。采集患者晨起空腹靜脈血5 ml，經離心機以1 200 r/min離心，分離血清，采用化學發光法檢測HA、LN、PC-Ⅲ水平；采用酶聯免疫吸附測定法檢測HBeAg、HBeAb；采用PCR分析系統檢測HBV-DNA。HBeAg 轉陰判斷標準：治療前HBeAg陽性者轉為陰性且出現抗-HBe；HBV-DNA轉陰判斷標準：HBV-DNA定量＜1 000 copies/ml[4]。

1.4 統計學方法 采用SPSS 22.0統計學軟件分析數據，計量資料以“±s”表示，采用t檢驗，計數資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組血清纖維化標志物比較 治療前，兩組血清纖維化標志物HA、LN、PC-Ⅲ比較差異無統計學意義；治療后，兩組血清纖維化標志物HA、LN、PC-Ⅲ水平低于治療前，且研究組明顯低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組血清纖維化標志物比較（±s，ng/L）Table 1 Comparison of serum fibrosis markers between the two groups(±s,ng/L)

表1 兩組血清纖維化標志物比較（±s，ng/L）Table 1 Comparison of serum fibrosis markers between the two groups(±s,ng/L)

注：HA，透明質酸；LN，層粘連蛋白；PC-Ⅲ，Ⅲ型前膠原。與本組治療前比較，aP＜0.05

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2.2 兩組HBeAg 陰轉率、HBV-DNA 陰轉率、HBeAg/HBeAb血清轉換率比較 治療后，研究組患者HBeAg陰轉率、HBVDNA陰轉率、HBeAg/HBeAb血清轉換率均高于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組HBeAg、HBV-DNA轉陰率和HBeAg/HBeAb血清轉換率比較[n（%）]Table 2 Comparison of HBeAg,HBV-DNA negative conversion rates and HBeAg/HBeAb seroconversion rates between the two groups[n(%)]

3 討論

乙肝病毒持續感染是導致肝臟細胞大量壞死、組織纖維化的元兇，隨著病情不斷發展，部分患者會出現肝硬化，甚至轉變為肝癌。以往臨床一直以抗病毒治療為主要手段，但效果不理想。臨床研究[5]發現，慢性乙肝的病情進展與HBV的持續擴散密切相關，阻止病毒擴散對治療至關重要，而肝纖維化是慢性肝病向肝硬化轉變的過渡期，故治療中需抗病毒與抗肝纖維化同時進行。目前，臨床治療乙肝肝硬化患者，以改善臨床病癥，有效延緩肝纖維化及肝硬化進度為主要目的。

近年來，有研究[6]報道指出，抗病毒及抗肝纖維化治療對延緩病情進展效果明顯。HBV-DNA是臨床判斷乙肝病毒擴散程度的重要標志，也是臨床觀察患者療效的參考指標。高質量的HBV-DNA檢測結果可作為判斷疾病發展的有效依據。肝纖維化和肝硬化既有共同點又存在差異，共同病理特點是肝組織彌漫纖維化，同時有假小葉和結節形成[7]。研究[8]顯示，慢性乙肝患者抗炎治療的難易程度與是否伴有纖維化有重要關系。肝纖維化具有可逆性，但隨著肝纖維化的程度加重，肝硬化癥狀將嚴重影響患者的生存質量，而有效控制肝纖維化的進展，是阻斷肝硬化發生的有利措施。至今為止，我國治療肝硬化尚存在一定的難度，乙肝病毒是影響肝硬化發展的重要原因，抑制病毒、改善肝臟功能是治療的關鍵。

肝纖維化是慢性肝病過渡到肝硬化的必經過程，因此，治療肝硬化的同時采用抗病毒與抗肝纖維化治療十分重要。有研究[9]報道指出，抗病毒治療能改善代償期和失代償期乙肝病毒性肝硬化患者的肝功能，減少并發癥的發生，延長患者生存期。近年來，該治療措施已受到臨床專家的高度關注。但目前臨床研究[10]發現，單純抗病毒治療乙肝肝硬化患者并不能完全抑制肝纖維化的發展進程，病毒并不是主導肝纖維化的決定性因素。本研究結果顯示，治療后，研究組血清纖維化指標HA、LN、PC-Ⅲ水平低于對照組（P＜0.05）；研究組HBeAg 陰轉率、HBVDNA 陰轉率、HBeAg/HBeAb 血清轉換率均明顯高于對照組（P＜0.05）。表明恩替卡韋與扶正化瘀膠囊治療乙肝肝硬化均有一定療效，但單獨使用無法達到預期效果，二者聯合應用能起到抗病毒與抗纖維化的雙重效果，可明顯改善患者肝臟功能。分析原因為，恩替卡韋可轉化為三磷酸鹽與HBV逆轉錄酶的dGTP競爭結合，具有抑制病毒復制的作用[11]。此藥在治療初期能快速持續抑制病毒載量，對肝硬化患者有一定效果。但因人體免疫系統對HBV耐受程度不同，單一抗病毒治療無法達到最終的治療目的。而扶正化瘀膠囊是針對肝硬化及肝纖維化“正虛血瘀”這一基本病機制成的抗肝纖維化藥物，主要成分有丹參、冬蟲夏草、桃仁、松花粉、絞股藍、五味子等，具有活血化瘀、益精養肝之功效。臨床研究[12]證實，扶正化瘀膠囊有修復肝細胞損傷，改善肝功能的效果，與本研究結倫類似。

綜上所述，恩替卡韋聯合扶正化瘀膠囊治療乙肝肝硬化效果顯著，抗肝纖維化作用明顯，有利于改善患者肝功能，值得臨床借鑒。