膦甲酸鈉聯合LEEP治療高級別宮頸上皮肉瘤變合并高危HPV亞型感染患者的臨床療效

陳昌誼，陳俊宏

（重慶市九龍坡區人民醫院婦產科，重慶 401329）

宮頸癌是臨床中發病率和病死率較高的一種惡性腫瘤。宮頸高級別鱗狀上皮內病變是宮頸癌的癌前病變，因此治療癌前病變具有重要臨床意義[1]。高頻電波刀宮頸電圈切除術（loop electrosurgical excision procedure，LEEP）是治療高級別宮頸上皮肉瘤變的常用方式，具有很好的臨床效果，但術后宮頸中可能殘留人乳頭瘤病毒（human papillomavirus，HPV），造成高級別宮頸上皮肉瘤變復發[2]，因此，術后予以有效的抗病毒治療十分必要。膦甲酸鈉是臨床上常用的廣譜抗病毒藥物，可選擇性抑制病毒細胞特異性DNA 聚合酶結合位點，直接抑制病毒復制，從而達到治療目的[3]。基于此，本研究旨在探討膦甲酸鈉聯合LEEP治療高級別宮頸上皮肉瘤變合并高危HPV亞型感染患者的臨床效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年1月至2019年7月本院收治的100例高級別宮頸上皮肉瘤變合并高危HPV亞型感染患者作為研究對象，按照隨機數字表法分為兩組，每組50 例。對照組年齡21～43 歲，平均（30.42±4.69）歲；病程1～7年，平均（2.64±1.23）年；宮頸上皮內瘤變（cervical intraepithelial neoplasias CIN）Ⅱ級37例，CINⅢ級13例。研究組年齡20～41 歲，平均（31.62±3.55）歲；病程1～7年，平均（2.71±1.19）年；CINⅡ級36例，CINⅢ級12例。兩組臨床資料比較差異無統計學意義，具有可比性。本研究經本院醫學倫理委員會審核批注。

納入標準：經組織學病理診斷為CINⅡ～Ⅲ[4]；分型證實為高危型[5]；有性生活史；患者對本研究知情且簽署知情同意書。排除標準：生殖道炎癥；對膦甲酸鈉過敏；術后行全子宮切除；近3個月內使用過抗病毒藥物；自身免疫性疾病；合并嚴重心、腦、肝、腎及造血系統疾病；妊娠或哺乳期。

1.2 方法 對照組患者均于月經干凈后3～7 d 內行LEEP 錐切術。檔位調至混切混凝，輸出功率30～40 W，碘不著色區外3～5 mm，采用三角電極順時針錐形切除，切除深度為15～20 mm，手術創面使用電凝止血。將術中切除組織使用10%甲醛液固定，送檢，檢查結果顯示切緣陽性，則再次進行LEEP錐切術切除邊緣至陰性。

研究組在對照組基礎上聯合3.0 g膦甲酸鈉（重慶藥友制藥有限責任公司，國藥準字H20030126，規格：6 g）靜脈滴注治療，每天1次，連續治療2周。

1.3 觀察指標 比較兩組患者術后恢復情況（陰道流血時間、陰道流液時間）、HPV轉陰情況、HPV再感染情況、宮頸薄層液基細胞學檢查（thinprep liquidbased cytology test，TCT）異常情況及免疫因子[白細胞介素-4（interleukin-4，IL-4）,白細胞介素-12（interleukin-12，IL-12）,和γ 干擾素（Interferon-γ，IFN-γ）]水平。①HPV再感染判斷標準：HPV型別與前次檢測不一致或前次檢測結果為陰性，再次檢測為陽性；②TCT判斷標準：TCT檢測結果≥無明確意義的非典型細胞的改變（atypical squamous cells of undetermined significance，ASC-US），提示癌前病變[6]。③采用酶聯免疫吸附法測定患者宮頸口及宮頸表面灌洗液的IFN-γ、IL-4、IL-12水平。④于隨訪3、6、12個月后，觀察兩組HPV轉陰、HPV再感染、TCT異常情況。

1.4 統計學方法 采用SPSS 19.0統計學軟件分析數據，計數資料以[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗，計量資料以“±s”表示，組間比較采用t檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組術后恢復情況比較 兩組陰道流血時間、陰道流液時間比較差異無統計學意義，見表1。

表1 兩組術后恢復情況比較（±s，d)Table 1 Comparison of postoperative recovery between the two groups(±s,d)

表1 兩組術后恢復情況比較（±s，d)Table 1 Comparison of postoperative recovery between the two groups(±s,d)

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2.2 兩組治療前后免疫因子水平比較 治療前，兩組IFN-γ、IL-4、IL-12水平比較差異無統計學意義；治療后，兩組IL-4水平均低于治療前，IFN-γ、IL-12水平均高于治療前，且研究組IL-4 水平低于對照組，IFN-γ、IL-12水平均高于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組治療前后免疫因子水平比較（±s，μg/L）Table 2 Comparison of immune factor levels before and after treatment between the two groups(±s,μg/L)

表2 兩組治療前后免疫因子水平比較（±s，μg/L）Table 2 Comparison of immune factor levels before and after treatment between the two groups(±s,μg/L)

注：IFN-γ，γ干擾素；IL-4，白細胞介素-4；IL-12，白細胞介素-12

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2.3 兩組HPV轉陰、HPV再感染、TCT異常情況比較術后3、6、12個月，研究組TCT異常、HPV再感染率均低于對照組，HPV轉陰率高于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組TCT異常、HPV轉陰、HPV再感染情況比較[n（%）]Table 3 Comparison of abnormal TCT,HPV negative,and HPV reinfection between the two groups[n(%)]

3 討論

高級別宮頸上皮肉瘤變是宮頸癌發生發展的必經階段，及時發現并加以治療可有效降低其發展為癌的風險，從而改善患者預后。LEEP術是臨床中治療高級別宮頸上皮肉瘤變的常用手術方式，通過切除病灶達到治療的目的，但臨床結果提示，術后患者可能存在病灶殘留、持續高危型HPV感染情況，引起術后復發風險[7]。因此，需采取有效的抗病毒治療，以降低LEEP術后HPV持續感染及再感染情況。

膦甲酸鈉是臨床上常用的廣譜抗病毒藥物，作為焦磷酸鹽類物質，可有效抑制人類免疫缺陷病毒、乙型肝炎病毒、巨細胞病毒、EB病毒、水痘-帶狀皰疹病毒、單純皰疹病毒，但目前對HPV的影響研究較少[8]。

研究[9]表明，是否發生HPV感染及感染后轉歸情況與機體細胞免疫密切相關，當機體局部感染時，自身免疫反應發揮重要作用。輔助性T淋巴細胞在控制HPV感染中發揮至關重要的作用。當機體受HPV持續感染時，輔助性T淋巴細胞受損，免疫抑制造成Th1/Th2 型細胞因子比例失衡,不利于機體清除病毒[10]。Th2型細胞因子具有促進腫瘤產生和生長的作用，Th1型細胞因子具有一定抗腫瘤作用[11]。機體發生HPV感染時，Th2型細胞因子分泌的IL-4水平明顯升高，Th1型細胞因子分泌的IFN-γ、IL-12水平明顯降低。本研究結果顯示，研究組陰道流血時間和陰道流液時間比較差異無統計學意義；治療前，兩組IFN-γ、IL-4、IL-12水平比較差異無統計學意義；治療后，兩組IL-4水平均低于治療前，IFN-γ、IL-12水平均高于治療前，且研究組IL-4水平低于對照組，IFN-γ、IL-12水平均高于對照組（P＜0.05）。提示膦甲酸鈉聯合LEEP治療高級別宮頸上皮肉瘤變合并高危HPV亞型感染可有效改善Th1/Th2型細胞因子比例失衡情況。分析原因為，膦甲酸鈉可選擇性抑制病毒細胞特異性DNA聚合酶結合位點，降低干擾酶活性，從而阻斷病毒復制、合成過程[12]，降低HPV感染，有效糾正Th1/Th2型細胞因子比例失衡。

本研究結果顯示，研究組TCT異常、HPV再感染率均低于對照組，HPV轉陰率高于對照組（P＜0.05）。提示膦甲酸鈉聯合LEEP治療高級別宮頸上皮肉瘤變合并高危HPV亞型感染患者可有效降低HPV再感染風險。分析原因為，膦甲酸鈉屬于無機焦磷酸鹽類似物，作為一種廣譜抗病毒藥物，可選擇性抑制病毒細胞特異性DNA聚合酶結合位點，與病毒的RNA/DNA聚合酶焦磷酸結合，阻斷焦磷酸鹽從散磷酸取樣核苷分離和病毒DNA 鏈延長，直接抑制病毒復制，降低HPV感染[13]，從而避免HPV再感染。

綜上所述，膦甲酸鈉聯合LEEP治療高級別宮頸上皮肉瘤變合并高危HPV亞型感染效果顯著，可促進患者術后恢復，有效降低HPV再感染風險。