阿昔洛韋聯合免疫球蛋白治療病毒性腦膜炎對患者T細胞亞群和炎癥因子水平的影響

吳兵

（遼陽市中心醫院神經內科，遼寧 遼陽 111000）

病毒性腦膜炎（viral meningoencephalitis，VM）是一種具有高病死率的中樞神經系統感染性疾病，除損傷神經功能外，還會對人體的免疫系統造成損害，導致病情進一步惡化[1]。當前，臨床治療VM 主要遵循抗病毒、減輕炎癥反應的原則，常用藥物為具有抗病毒效果的阿昔洛韋。然而，隨著近年來免疫分子學專業的發展，有研究[2]發現，T淋巴細胞亞群、細胞因子等在中樞性感染性疾病的發展中發揮關鍵作用，會加強患者的炎癥水平。而使用免疫調節治療可盡可能地降低患者的免疫病理損傷，從而改善預后[3]。免疫球蛋白是一種能發揮殺滅病毒和中和毒素作用的藥物，具有廣譜性，能抑制病毒的復制，減輕機體的免疫病理損傷。基于此，本研究旨在探討阿昔洛韋聯合免疫球蛋白對VM 患者T 細胞亞群和炎癥因子水平的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年2月至2019年10月于本院接受治療的86例VM患者作為研究對象，采用隨機信封法分為單一組與聯合組，每組43例。單一組男20 例，女23 例；年齡22～60 歲，平均（49.59±2.68）歲；病程1～6 d，平均（3.47±1.03）d。聯合組男22 例，女21 例；年齡20～59 歲，平均（50.01±2.45）歲；病程1～6 d，平均（3.58±1.09）d。兩組性別、年齡、病程比較差異無有統計學意義，具有可比性。本研究經本院醫學倫理委員會審核批準。納入標準：根據腦部CT、MRI檢查確診為VM，且病毒學檢測結果呈陽性；患者及家屬均對本研究知情同意，并自愿簽署知情同意書。排除標準：免疫系統疾病；化膿性腦膜炎、結核性腦膜炎等中樞神經系統感染性疾病。

1.2 方法 兩組均予以對癥治療，即糾正水電解質失衡、降低顱內壓及改善腦代謝水平等。

單一組予以阿昔洛韋（陜西博森生物制藥股份集團有限公司，國藥準字H20052277，規格：10 ml∶0.5 g）靜脈滴注治療，用藥劑量：10 mg/kg（成年人單日最大劑量＜30 mg/kg），每天3次，每8 小時滴注1次，連續治療7 d。

聯合組在對照組基礎上聯合免疫球蛋白（貴州黔峰生物制品有限責任公司，國藥準字S20023034，規格：2.5 g）靜脈滴注治療，輸注速度為1.0 ml/min，觀察15 min，若無異常反應，則可逐漸提高輸注速度，最快不能超過3.0 ml/min，給藥劑量為200～300 mg/（kg·d），連續治療7 d。

1.3 觀察指標及評價標準 比較兩組臨床療效及血清與腦脊液中的T細胞亞群、炎癥因子水平。①療效評估標準，顯效：患者腦CT、腦脊液檢查結果正常，腋下體溫恢復至36.1～37.0 ℃，臨床癥狀基本消失；有效：患者腦CT、腦脊液檢查結果顯示部分恢復正常，腋下體溫明顯下降，臨床癥狀有較大程度改善；無效：腦CT、腦脊液檢查結果顯示疾病無明顯改善，患者仍存在發熱現象，臨床癥狀無好轉。總有效率=顯效率+有效率。②T 細胞亞群：采用流式細胞儀（深圳邁瑞生物醫療電子股份有限公司，粵械注準：20142400183，型號：BriCyte E6）檢測CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平。③炎癥因子：采用全自動熒光免疫分析儀[煙臺艾德康生物技術有限公司，魯食藥監械（準）字2011 第2400182 號，型號：DC FIA800]檢測血清降鈣素原（procalcitonin，PCT）、γ-干擾素（interferon-γ，INF-γ）、白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平。

1.4 統計學方法 采用SPSS 22.0統計學軟件對數據進行分析，計量資料用“±s”表示，采用t檢驗，計數資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較 聯合組治療總有效率明顯高于單一組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較[n（%）]Table 1 Comparison of clinical efficacy between the two groups[n（%）]

2.2 兩組治療前后T細胞亞群水平比較 治療前，兩組血清與腦脊液CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、CD8+水平比較差異均無統計學意義；治療后，兩組血清CD4+、CD4+/CD8+水平均高于治療前，CD8+水平均低于治療前，且聯合組血清CD3+水平高于治療前（P＜0.05）；治療后，兩組腦脊液CD4+、CD4+/CD8+水平均高于治療前，且聯合組CD3+水平高于治療前，CD8+水平低于治療前（P＜0.05）；且聯合組血清與腦脊液CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均明顯高于單一組，CD8+水平低于單一組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組治療前后T細胞亞群水平比較（±s）Table 2 Comparison of T cell subsets between the two groups before and after treatment(±s)

表2 兩組治療前后T細胞亞群水平比較（±s）Table 2 Comparison of T cell subsets between the two groups before and after treatment(±s)

注：t1、P1，兩組治療后血清比較；t2、P2，兩組治療后腦脊液比較

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2.3 兩組治療前后炎癥因子水平比較 治療前，兩組血清與腦脊液的PCT、INF-γ、IL-6、TNF-α水平比較差異均無統計學意義；治療后，兩組血清與腦脊液PCT、INF-γ、IL-6、TNF-α 水平均低于治療前，且聯合組明顯低于單一組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組治療前后炎癥因子水平比較（±s）Table 3 Comparison of inflammatory factor levels between the two groups before and after treatment(±s)

表3 兩組治療前后炎癥因子水平比較（±s）Table 3 Comparison of inflammatory factor levels between the two groups before and after treatment(±s)

注：PCT，血清降鈣素原；INF-γ，γ-干擾素；IL-6，白細胞介素-6；TNF-α，腫瘤壞死因子-α。t1、P1，兩組治療后血清比較；t2、P2，兩組治療后腦脊液比較

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3 討論

VM 是一種由多種病毒引發的顱內急性炎癥，該病會導致腦實質或腦干損傷，嚴重者會長時間處于癲癇狀態，危及患者生命[4-5]。該病病毒通常經腸道或呼吸道進入淋巴系統，進而使宿主產生較大的免疫反應，最終導致髓鞘、血管等組織受到損害。因此，治療VM通常以抗病毒為主，以降低致殘率與病死率[6]。

阿昔洛韋是一種對病毒具有特殊親和力的合成嘌呤核苷類似物，進入人體后可形成干擾病毒DNA 多聚酶的阿昔洛韋三磷酸酯，從而阻斷病毒DNA 鏈的延伸，抑制病毒復制，抗病毒效果顯著。然而，臨床研究顯示，VM 的預后除與病毒量相關外，還與機體免疫能力有關，因此單純使用阿昔洛韋治療VM 的效果通常不理想[7]。免疫球蛋白是一種具有多種病毒、細菌天然保護抗體的物質，來源于健康人的血漿，具有獨特的抗原系統，可發揮多種生物效應，如可中和致病性自身抗體，通過抑制致病因子，阻止病毒補體相結合，進而避免機體中出現膜溶解復合物；同時，免疫蛋白還能調節并阻斷Fc受體，強化T細胞功能，提高抗原識別能力，幫助髓鞘恢復，進而減輕患者不良癥狀[8]。本研究結果顯示，聯合組治療總有效率明顯高于單一組（P＜0.05）；治療后，聯合組血清與腦脊液CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均明顯高于單一組，CD8+水平低于單一組（P＜0.05）。提示與單純應用阿昔洛韋治療比較，阿昔洛韋聯合免疫球蛋白應用療效更顯著，有助于改善患者免疫功能，使其更趨于平衡狀態。

本研究結果還顯示，聯合組血清與腦脊液的PCT、INF-γ、IL-6、TNF-a水平均明顯低于單一組（P＜0.05）。說明相較于單純應用阿昔洛韋，阿昔洛韋聯合免疫蛋白治療VM 能更好地降低患者炎癥水平。炎癥水平與機體的免疫功能存在一定關系，當人體受病毒感染后，由Thl 介導的免疫應答反應會進一步激活，生成TNF-α、IL-6 等Thl 型細胞因子，加快CD8+細胞的分化與成熟，最終破壞Thl 與Th2 之間的動態平衡，導致宿主免疫紊亂，出現各類癥狀[9]。臨床研究[10-11]證實，VM患者的CD4+與CD4+/CD8+細胞水平表達會呈下降趨勢，CD8+細胞水平及其分泌的部分細胞因子（如IL-6）會呈上升趨勢，且這種改變會隨著病情的進展而更為顯著。通過針對性治療，上述指標會回歸正常水平。免疫球蛋白聯合阿昔洛韋使用可加強抗病毒效果，同時強化患者自身免疫能力，使抗體與抗原產生相互作用，進而產生更強的生物效應，從而有效清除患者機體內的病毒，提升機體免疫力，降低炎癥水平[12-13]。

綜上所述，阿昔洛韋聯合免疫球蛋白治療病毒性腦膜炎效果顯著，可有效減輕患者炎癥反應，加強機體免疫水平，改善預后，值得臨床推廣應用。