美金剛聯合多奈哌齊治療老年中重度阿爾茨海默病患者的臨床療效

鐘鳳元，王璐，賴慧國

（贛州市第三人民醫院老年科，江西 贛州 341000）

阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是老年癡呆中最常見的類型之一，起病隱匿且呈進行性發展，是神經系統退行性疾病。臨床上以進行性記憶減退、語言功能障礙、認知功能障礙等生活活動能力降低的癡呆表現為特征，目前病因尚未明確。AD發病率高、危害大，已成為全球首要關注的慢性疾病[1]。AD 早期階段，臨床多用膽堿酯酶抑制劑（cholinesterase inhibitor，ChEI）治療，多奈哌齊為第二代特異可逆性中樞乙酰膽堿酯酶（acetylcholinesterase，AChE）抑制劑，能有效抑制AChE活性，減緩突觸間隙乙酰膽堿（acetylcholine，ACh）的分解速度，增加ACh的含量，改善AD患者的認知功能。對中、重度AD 患者，聯合用藥比單一服用ChEI 臨床療效更顯著[2]。美金剛是一種興奮性氨基酸受體抑制劑，可有效減輕因谷氨酸水平異常升高引起的腦神經細胞損傷[3]。但多奈哌齊和美金剛單用治療中、重度AD 時，對改善認知功能方面效果均不顯著。基于此，本研究旨在探討多奈哌齊聯合美金剛治療中、重AD患者的臨床療效，以期為中、重AD患者的治療方案提供有效循證證據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018 年12 月至2019 年12 月本院收治的88例AD患者作為研究對象，其中男56例，女32 例；年齡70～88 歲，平均（79.19±8.41）歲；病程3～8年，平均（5.96±2.84）年；文化程度：初中以下61 例，初中及以上27 例。采用擲硬幣法分為觀察組和對照組，各44 例。觀察組男29 例，女15 例；年齡71～88 歲，平均（79.21±8.43）歲；病程4～8 年，平均（6.12±2.04）年；文化程度：初中以下29例，初中及以上15例。對照組男27例，女17例；年齡70～87歲，平均（78.62±8.35）歲；病程3～8 年，平均（5.61±1.89）年；文化程度：初中以下32 例，初中及以上12例。兩組臨床資料比較差異無統計學意義，具有可比性。本研究經本院倫理委員會審核批準。納入標準：均符合《2018 中國癡呆與認知障礙診治指南（二）：阿爾茨海默病診治指南》[4]中、重度AD相關診斷標準；簡易智力狀態檢查（mini-mental state examimation，MMSE）量表評分≤15 分；患者及家屬均對本研究知情同意并簽署知情同意書。排除標準：其他疾病導致的癡呆患者；對多奈哌齊或美金剛藥物過敏患者；嚴重器質性病變患者；近期服用過其他治療AD藥物患者。

1.2 方法 對照組給予單一多奈哌齊[衛材（中國）藥業有限公司，國藥準字H20050978，規格：5 mg×7片]，口服治療，初始用量每次5 mg，每天1次，睡前服用；治療1個月后，根據病程進展可調整服藥劑量至每次10 mg，每天1次。觀察組在對照組基礎上聯合美金剛（石藥集團歐意藥業有限公司，國藥準字H20203319，規格：10 mg×60片/瓶）口服治療，第1周劑量為每天5 mg，晨服，第2 周每天10 mg，每次5 mg，每天2次，第3 周每天15 mg（早上10 mg，下午5 mg），第4周每次10 mg，每天2次。兩組均連續服藥6個月，治療過程中，禁止服用其他AD治療藥物或使用其他治療手段，并根據患者實際病情酌情增減藥物劑量。

1.3 觀察指標

1.3.1 病情改善指標 于治療前后，采用MMSE量表評估患者的病情程度，滿分30 分，評分越高表明患者病情越輕。

1.3.2 自主生活能力指標 于治療前后，采用日常生活能力（activity of daily living，ADL）量表評估患者的自主生活能力，滿分為100 分。評分越高表明患者自主生活能力越強。

1.3.3 癡呆精神行為癥狀 于治療前后，采用神經精神科問卷（neuropsychiatric inventory，NPI）評價患者癡呆精神行為癥狀（behavioral and psychological symptoms of dementia，BPSD），其中患者評估分級評分為0～144 分，護理人員苦惱分級評分為0～60分。評分越低表明患者BPSD越輕。

1.3.4 認知能力 于治療前后，采用蒙特利爾認知評估量表（Montreal cognitive assessment scale，Mo-CA）評估患者的認知能力，滿分30分。評分越高表明患者認知能力越好。

1.3.5 血清氧化應激及血管內皮功能指標 于治療前后，采集患者清晨空腹靜脈血6 ml，離心分離，取血清于-30 ℃冰箱中密封保存，待檢。采用Aβ試劑盒檢測β 淀粉樣蛋白（β-amyloid protein，Aβ）水平；采用酶聯免疫吸附法檢測超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、丙二醛（malonic dialdehyde，MDA）、血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平，試劑盒均購自上海康朗生物科技有限公司；采用硝酸還原酶法檢測一氧化氮（nitric oxide，NO）水平，試劑盒購自上海西唐生物科技有限公司；以上檢測均嚴格遵守試劑盒說明書進行操作。

1.3.6 不良反應 比較兩組不良反應發生情況，包括失眠、惡心、心慌、頭暈等。

1.4 統計學方法 采用SPSS 22.0統計學軟件進行數據分析，符合正態分布且方差齊的計量資料以“±s”表示，組間比較采用兩樣本獨立t檢驗，計數資料以率（%）表示，采用χ2檢驗，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后MMSE評分比較 治療前，兩組MMSE評分比較差異無統計學意義；治療6個月后，兩組MMSE評分均高于治療前，且觀察組高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組治療前后MMSE評分比較（±s，分）Table 1 Comparison of MMSE scores between the two groups before and after treatment(±s,scores)

表1 兩組治療前后MMSE評分比較（±s，分）Table 1 Comparison of MMSE scores between the two groups before and after treatment(±s,scores)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05

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2.2 兩組治療前后ADL、NPI、MoCA評分比較 治療前，兩組ADL、MoCA、NPI評分比較差異無統計學意義；治療6個月后，兩組ADL、MoCA評分均高于治療前，NPI評分低于治療前，且觀察組ADL、MoCA評分均高于對照組，NPI評分低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組治療前后ADL、NPI、MoCA評分情況比較（±s，分）Table 2 Comparison on the scores of ADL,NPI,MoCA between the two groups before and after treatment(±s,scores)

表2 兩組治療前后ADL、NPI、MoCA評分情況比較（±s，分）Table 2 Comparison on the scores of ADL,NPI,MoCA between the two groups before and after treatment(±s,scores)

注：ADL，日常生活能力量表；NPI，神經精神科問卷；MoCA，蒙特利爾認知評估量表。與本組治療前比較，aP＜0.05

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2.3 兩組治療前后氧化應激指標比較 治療前，兩組SOD、MDA、Aβ 水平比較差異無統計學意義；治療6 個月后，兩組MDA、Aβ 水平均低于治療前，SOD水平高于治療前，且觀察組MDA、Aβ水平均低于對照組，SOD 水平高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組治療前后氧化應激指標比較（±s）Table 3 Comparison of oxidative stress indexes between the two groups before and after treatment(±s)

表3 兩組治療前后氧化應激指標比較（±s）Table 3 Comparison of oxidative stress indexes between the two groups before and after treatment(±s)

注：SOD，超氧化物歧化酶；MDA，丙二醛；Aβ，β淀粉樣蛋白。與本組治療前比較，aP＜0.05

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2.4 兩組治療前后血管內皮功能指標比較 治療前，兩組VEGF、NO水平比較差異無統計學意義；治療6個月后，兩組VEGF、NO水平均高于治療前，且觀察組高于對照組（P＜0.05），見表4。

表4 兩組治療前后血管內皮功能指標比較（±s，ng/L）Table 4 Comparison of vascular endothelial function indexes betweenthe two groups before and after treatment(±s,ng/L)

表4 兩組治療前后血管內皮功能指標比較（±s，ng/L）Table 4 Comparison of vascular endothelial function indexes betweenthe two groups before and after treatment(±s,ng/L)

注：VEGF，血管內皮生長因子；NO，一氧化氮。與本組治療前比較，aP＜0.05

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2.5 兩組不良反應發生情況比較 觀察組治療后出現失眠1 例，惡心2 例，心慌1 例，頭暈1 例，不良反應總發生率為11.36%（5/44）；對照組治療后出現失眠1例，惡心2例，心慌1例，不良反應總發生率為9.09%（4/44/），兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義。

3 討論

目前，研究認為AD的發病機制是氧化應激、血管內皮功能障礙等引起神經損傷，最終導致記憶障礙、執行力下降、行為改變等認知功能障礙[5]。本研究結果顯示，治療6 個月后，觀察組MMSE、ADL、MoCA評分均高于對照組，NPI評分低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。提示美金剛聯用多奈哌齊治療AD，能有效修復AD 患者神經功能損傷，提高患者的日常生活能力、認知功能、記憶能力，改善癡呆精神癥狀。多奈哌齊能有效抑制人體大腦內AchE 的高度選擇性和可逆性，減輕因膽堿能傳遞受損導致的神經元變性，從而達到提高患者認知功能的目的[6]。美金剛具有低中親和力、強電壓依賴性及非競爭性等優勢，可通過阻斷過度開放的受體，有效調節興奮性遞質，延緩神經系統退化過程[7]。

有文獻[8-9]報道，AD 發病后導致的缺血性再灌注損傷，會導致氧化應激反應異常，這對臨床診斷和治療具有重要意義。本研究結果顯示，治療6 個月后，觀察組MDA、Aβ 水平均低于對照組，SOD 水平高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），表明美金剛聯合多奈哌齊可抑制MDA、Aβ等自由基損傷，激活SOD等抗脂質過氧化反應。NO是血管內皮細胞合成的一種重要舒血管物質，能維持血管正常張力，抗血小板聚集，防止血栓形成[10]。有研究[11]報道，VEGF不僅具有促血管生成、修復作用，還具有神經保護、再生及營養作用。本研究結果顯示，觀察組VEGF和NO水平明顯高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），表明聯合用藥能通過改善體內微循環系統，促進周圍微血管結構清除Aβ，提高血清中NO、VEGF水平，促進血管生成，改善機體血液循環，降低腦組織氧化應激水平，改善患者認知功能。

綜上所述，與多奈哌齊單一用藥比較，多奈哌齊聯合美金剛治療中、重度AD 患者具有更好的臨床療效，有助于修復患者神經系統功能，改善患者的病情及認知能力，提高患者的自主生活能力，且安全性較高，值得臨床推廣應用。