4%阿維菌素·氟吡菌酰胺懸浮劑的配方開(kāi)發(fā)

王飛菲，解維星，呂文東，劉志航，范樹(shù)茂

(海利爾藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，青島 266000)

懸浮劑是世界上公認(rèn)的4 種環(huán)保劑型之一，是目前國(guó)家重點(diǎn)提倡的水基化劑型。農(nóng)藥懸浮劑是以水為分散介質(zhì)，含有分散劑、潤(rùn)濕劑、防凍劑、消泡劑以及增稠劑，用濕法超微粉碎制備，使原藥均勻地分散在水中，使用的有害溶劑的用量大大減少，具有低毒性、易稀釋、不易燃、不易爆、易使用、易計(jì)量及對(duì)環(huán)境友好的特點(diǎn)[1]。

阿維菌素是一種兼具殺螨、殺蟲(chóng)、殺線蟲(chóng)的十六元大環(huán)內(nèi)酯殺蟲(chóng)殺螨劑，由日本和美國(guó)首先發(fā)現(xiàn)并開(kāi)發(fā)。阿維菌素具有胃毒和觸殺作用，無(wú)內(nèi)吸作用，但具有較強(qiáng)的滲透作用，作用機(jī)制是干擾節(jié)肢動(dòng)物的神經(jīng)生理活動(dòng)，刺激釋放γ-氨基丁酸抑制神經(jīng)傳導(dǎo)[2]。氟吡菌酰胺是拜耳研發(fā)的一款兼具殺菌、殺線蟲(chóng)的殺菌劑，作用于線粒體呼吸電子傳遞鏈上的復(fù)合體Ⅱ[即琥珀酸脫氫酶(succinate dehydrogenase，SDH)或琥珀酸輔酶Q 還原酶(succinate-coenzymeQ reductase，SQR)]，起到抑制呼吸系統(tǒng)的作用[3]。

氟吡菌酰胺和阿維菌素復(fù)配防治根結(jié)線蟲(chóng)，兼具有速效性和持效性，具有很好的協(xié)同增效作用，大大降低了單劑使用的成本。本文通過(guò)對(duì)潤(rùn)濕分散劑、增稠劑、防凍劑以及研磨時(shí)間、鋯珠大小和重量等進(jìn)行篩選，最終確定了4%阿維菌素·氟吡菌酰胺SC 的優(yōu)選配方和優(yōu)化加工工藝，制備出性能優(yōu)良的懸浮劑產(chǎn)品。

1 材料與方法

1.1 材料

96%阿維菌素原藥(齊魯制藥(內(nèi)蒙古)有限公司)；99%氟吡菌酰胺原藥(拜耳集團(tuán))；潤(rùn)濕分散劑：分散劑G-50(山東德仕嘉科技有限公司)、9105(青島科諾化工有限公司)、1286(北京廣源益農(nóng)化學(xué)有限責(zé)任公司)，潤(rùn)濕劑SC、FD、K36(阿澤雷斯國(guó)際貿(mào)易(上海)有限公司)，J-25(上海學(xué)卓精細(xì)化工有限公司)；增稠劑硅酸鎂鋁(蘇州國(guó)建慧投礦物新材料有限公司)，黃原膠(河南佰盈化工產(chǎn)品有限公司)；防凍劑甘油、丙二醇、尿素(河南振航化工產(chǎn)品有限公司)；有機(jī)硅類消泡劑630、AF.S-T050、TF.S-T080、CF.S580(邁圖高新材料(中國(guó))有限公司)。

1.2 儀器

ISSMJ0.1-1 立式砂磨機(jī)、鋯珠(d=1.6 mm)(沈陽(yáng)化工研究院)；HAAKE Viscotedter E-型旋轉(zhuǎn)黏度計(jì)(賽默飛世爾科技有限公司)；B-9200H 激光粒度儀(遼寧百特儀器分析公司)；Agilentl260 高效液相色譜儀、JA5003N 電子天平(上海精密科學(xué)儀器有限公司)；SPX-50B 生化培養(yǎng)箱(紹興蘇珀有限公司)；FE28-PH 計(jì)(梅特勒—托利多儀器有限公司)；冰箱(青島海爾股份有限公司)。

1.3 懸浮劑加工工藝

將阿維菌素、氟吡菌酰胺原藥、潤(rùn)濕分散劑、防凍劑、消泡劑、增稠劑、水按配比稱量，采用濕法砂磨粉碎工藝，用乳化剪切機(jī)在2 000 r/min 下剪切1.5 min 加入160 g 鋯珠進(jìn)行砂磨。達(dá)到要求的粒度后，加入剩余的增稠劑和水，進(jìn)行剪切形成均相類白色懸浮液。

1.4 懸浮劑各性能指標(biāo)測(cè)定

氟吡菌酰胺和阿維菌素有效成分的質(zhì)量分?jǐn)?shù)測(cè)定采用高效液相色譜法，冷熱貯穩(wěn)定性、分散性、懸浮率、pH、黏度、持久起泡性、傾倒性的測(cè)定方法均參照懸浮劑性能指標(biāo)檢測(cè)方法進(jìn)行[4]。

1.5 田間藥效試驗(yàn)

田間藥效試驗(yàn)于2021 年4 月23 日在山東壽光黃瓜田中進(jìn)行，將4%阿維菌素·氟吡菌酰胺懸浮劑與對(duì)照藥劑進(jìn)行有效含量等比施用，使用單株澆灌的方式進(jìn)行施藥。每小區(qū)定點(diǎn)10 棵，施藥25 d 后拔出觀察根結(jié)情況，根據(jù)以下標(biāo)準(zhǔn)及計(jì)算公式計(jì)算相對(duì)防效。

⑴根結(jié)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)如下：0 級(jí)：健康，無(wú)根結(jié)；1 級(jí)：0～10%根系有根結(jié)，但根結(jié)互不連接；2 級(jí)：11%～30%根系有根結(jié)，少數(shù)根結(jié)相互連接；3 級(jí)：31%～50%根系有根結(jié)，1/2 以下的根結(jié)相互連接，部分主側(cè)根變畸形；4 級(jí)：51%～75%根系有根結(jié)，1/2 以上的根結(jié)相互連接，部分主側(cè)根變畸形；5 級(jí)：75%以上根系有根結(jié)，多數(shù)根結(jié)相互連接，多數(shù)主側(cè)根變畸形。

⑵ 根結(jié)指數(shù)和相對(duì)防效計(jì)算如下：

2 結(jié)果與分析

2.1 潤(rùn)濕分散劑的篩選

根據(jù)懸浮劑加工理論，對(duì)各種潤(rùn)濕分散劑進(jìn)行初步篩選。將分散劑和原藥混合研磨1.5 h 后過(guò)濾，并于(54±2) ℃熱貯14 d，測(cè)定各項(xiàng)指標(biāo)結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 潤(rùn)濕分散劑篩選試驗(yàn)中制劑各項(xiàng)指標(biāo)測(cè)定結(jié)果

由表1 結(jié)果可知，9105、SC、K36 相對(duì)來(lái)說(shuō)各項(xiàng)指標(biāo)較好，各種表面活性劑析水率均比較高，所以考慮進(jìn)行復(fù)配，該配方有效成分質(zhì)量分?jǐn)?shù)較高，助劑用量不易過(guò)少。將上述表現(xiàn)較好的3 種助劑進(jìn)行復(fù)配，總量定為6%進(jìn)行篩選。所得制劑各項(xiàng)指標(biāo)結(jié)果如表2。

由表2 可知，9105、SC 和K36 復(fù)配作為潤(rùn)濕分散劑后，制備的制劑析水率顯著降低，懸浮率均達(dá)到90%以上，并且傾倒性合格，無(wú)絮凝現(xiàn)象。綜合考慮當(dāng)9105∶SC∶K36 質(zhì)量比為2∶3∶1 時(shí)，制劑析水率最低，懸浮率均合格。故9105 用量為2%，SC用量為3%，K36 用量為1%為最優(yōu)潤(rùn)濕分散劑組合。

表2 潤(rùn)濕分散劑優(yōu)化選擇

2.2 防凍劑的篩選

懸浮劑為環(huán)保劑型體系，以水為連續(xù)相，在低溫環(huán)境下容易出現(xiàn)凍結(jié)的現(xiàn)象，所以配方開(kāi)發(fā)中考慮凍融對(duì)體系穩(wěn)定性的影響，體系中一般需要加入防凍劑。本試驗(yàn)對(duì)防凍劑進(jìn)行了篩選，結(jié)果見(jiàn)表3。

表3 防凍劑的篩選

由表3 可知，丙二醇和甘油的防凍性能比較強(qiáng)，尿素稍微弱一些，在試驗(yàn)過(guò)程中尿素的防凍效果重復(fù)性不強(qiáng)，同時(shí)以丙二醇作為防凍劑制備的制劑稍微出現(xiàn)析水現(xiàn)象，綜合穩(wěn)定性和價(jià)位，最終選擇甘油作為防凍劑，用量為5%。

2.3 增稠劑的篩選

黏度是影響懸浮劑體系穩(wěn)定性的重要因素之一。如果黏度過(guò)高，產(chǎn)品的流動(dòng)性和分散性就會(huì)變差，導(dǎo)致灌裝和使用不便；反之如果黏度太低，則產(chǎn)品容易出現(xiàn)析水分層現(xiàn)象。為了使懸浮劑產(chǎn)品穩(wěn)定，需要加入適量的增稠劑來(lái)調(diào)節(jié)黏度。本試驗(yàn)對(duì)增稠劑硅酸鎂鋁和黃原膠進(jìn)行了篩選，結(jié)果見(jiàn)表4。

表4 增稠劑的篩選

由表4 可知，以黃原膠和硅酸鎂鋁復(fù)配制備的制劑更加穩(wěn)定。因此確定最優(yōu)增稠劑組合為黃原膠用量0.2%，硅酸鎂鋁用量1%。

2.4 消泡劑的篩選

懸浮劑在研磨過(guò)程中容易產(chǎn)生氣泡，影響體系的物理穩(wěn)定性，并且給生產(chǎn)和灌裝過(guò)程帶來(lái)困難，因此選擇適合的消泡劑是懸浮劑配方開(kāi)發(fā)的重點(diǎn)之一。本試驗(yàn)對(duì)消泡劑進(jìn)行了篩選，結(jié)果見(jiàn)表5。

表5 消泡劑的篩選

由表5 結(jié)果可知，AF.S-T050 消泡效果較優(yōu)，價(jià)格也合適。最終選定消泡劑AF.S-T050，用量0.5%。

2.5 加工工藝優(yōu)化

懸浮劑加工過(guò)程中，加工工藝對(duì)于生產(chǎn)和配方穩(wěn)定起著至關(guān)重要的作用。研磨過(guò)程中粒徑大小以及粒徑分布對(duì)懸浮劑的品質(zhì)影響很大。本試驗(yàn)通過(guò)對(duì)影響粒徑大小和分布的主要因素鋯珠直徑、用量以及研磨時(shí)間進(jìn)行篩選優(yōu)化。

由圖1 結(jié)果可知，在相同質(zhì)量(160 g)鋯珠、相同研磨時(shí)間的情況下，1.0 mm 直徑的鋯珠研磨后的原藥中位徑D50始終小于1.2 mm 直徑的鋯珠的，從而最終確定采用1.0 mm 直徑的鋯珠。

圖1 鋯珠直徑對(duì)粒徑的影響

由圖2 結(jié)果可知，隨著鋯珠與制劑質(zhì)量比增大原藥中位徑呈現(xiàn)出一種下降的趨勢(shì)，而跨距呈現(xiàn)先下降后升高最后不變的趨勢(shì)，當(dāng)鋯珠與制劑的質(zhì)量比為1∶1 時(shí)，跨距最小?？缇啾碚髁椒植?，跨距小，粒徑分布均勻，制劑穩(wěn)定性更好。故篩選鋯珠與制劑比例為1∶1。

圖2 鋯珠用量對(duì)粒徑的影響

由圖3 結(jié)果可知，隨著研磨時(shí)間的延長(zhǎng)原藥中位徑逐漸減小最后不變，而跨距則是先下降后上升最后不變，平衡跨度與粒徑，最終選定研磨1.6 h 為最優(yōu)的研磨時(shí)間。

圖3 研磨時(shí)間對(duì)粒徑的影響

2.6 最優(yōu)配方組成及其理化性質(zhì)

通過(guò)以上對(duì)分散劑、增稠劑、消泡劑、防凍劑以及工藝的篩選。最終得出4%阿維菌素·氟吡菌酰胺SC (3∶1)最佳配方：潤(rùn)濕分散劑9105 2%，SC 3%，K36 1%，增稠劑硅酸鎂鋁1%，黃原膠0.2%，抗凍劑甘油5%，消泡劑AF.S-T050 0.5%，最后水補(bǔ)齊至100%。最佳工藝為：鋯珠直徑為1.0 mm，鋯珠與制劑質(zhì)量比為1:1，研磨時(shí)間為1.6 h。

由表6 結(jié)果可知，研究的4%阿維菌素·氟吡菌酰胺懸浮劑的各項(xiàng)性能指標(biāo)均符合國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)。

表6 4%阿維菌素·氟吡菌酰胺SC 懸浮劑質(zhì)量技術(shù)指標(biāo)

2.7 田間藥效

由表7 結(jié)果可知，生測(cè)試驗(yàn)4%阿維菌素·氟吡菌酰胺懸浮劑對(duì)黃瓜根結(jié)線蟲(chóng)防治效果均可以達(dá)到90%以上，防效明顯優(yōu)于對(duì)照藥劑41.7%氟吡菌酰胺懸浮劑和1.8%阿維菌素乳油。

表7 4%阿維菌素·氟吡菌酰胺懸浮劑對(duì)黃瓜根結(jié)線蟲(chóng)田間藥效試驗(yàn)結(jié)果

3 結(jié) 論

本試驗(yàn)通過(guò)大量的配方和工藝篩選試驗(yàn)，確定了4%阿維菌素·氟吡菌酰胺懸浮劑的最佳配方和工藝。該懸浮劑的配方穩(wěn)定性強(qiáng)，加工工藝簡(jiǎn)單易操作，各項(xiàng)性能指標(biāo)均符合懸浮劑的標(biāo)準(zhǔn)。4%阿維菌素·氟吡菌酰胺懸浮劑防治黃瓜根結(jié)線蟲(chóng)效果優(yōu)異，為對(duì)環(huán)境安全的綠色劑型。阿維菌素和氟吡菌酰胺復(fù)配懸浮劑防治根結(jié)線蟲(chóng)具有良好的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力和推廣應(yīng)用價(jià)值。