血栓彈力圖聯合凝血功能檢測對缺血性腦卒中患者雙聯抗血小板治療后復發的評估價值研究

陳羽佳，黃家福，閆保娟，陳小根

(1.南京大學醫學院附屬鼓樓醫院輸血科，江蘇 南京 210000；2.中國人民解放軍聯勤保障部隊第九一0醫院輸血科,福建 泉州 362000；3.江蘇省南京市紅十字醫院門診部,江蘇 南京 210000)

缺血性腦卒中是臨床最常見的卒中類型，約占卒中總數的85%，輕型腦卒中占缺血性腦卒中總例數的46.4%，盡管輕型腦卒中癥狀輕微，但卒中復發率較高[1]。臨床對于輕型腦卒中患者常采用阿司匹林和氯吡格雷雙抗治療，但是個體間存在凝血功能和抗血小板反應性差異，治療效果往往不同[2]。現有研究顯示,阿司匹林和氯吡格雷雙抗治療的缺血性腦卒中復發與血小板反應性存在密切關系[3]。凝血功能指標與血栓形成、缺血事件有關，但是無法有效反映血栓形成的趨勢和凝血系統的動態變化，血栓彈力圖(thrombus elastography，TEG)可檢測自血凝塊啟動至纖溶過程各個階段的情況，反映阿司匹林和氯吡格雷的抗血小板效應[4]。因此推測TEG可能與缺血性腦卒中患者雙聯抗血小板治療后復發有關，有望成為其潛在的預測指標，鑒于此,本研究擬探討TEG聯合凝血功能在缺血性腦卒中患者雙聯抗血小板治療后復發的預測價值，以期為臨床病情評估提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2019年4月1日—2020年11月30日南京大學醫學院附屬鼓樓醫院神經內科病房收治的缺血性腦卒中患者732例。納入標準：①符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》中相關診斷標準[5]；②入院后具接受氯吡格雷(75 mg/d)和阿司匹林(急性期100 mg/d)雙重抗血小板治療；③不符合靜脈溶栓或血管內取栓適應證；④無阿司匹林和氯吡格雷禁忌證；⑤輕型卒中患者[美國國立衛生研究所腦卒中評分(National Institutes of Health Stroke Score，NIHSS)評分≤3分]，起病病程<24 h。排除標準：①出血性腦卒中；②采用靜脈溶栓或血管介入治療者；③采用抗凝或絳纖治療者。

本研究經醫院倫理委員會批準通過。所有患者或其家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2TEG和凝血指標檢測 儀器：血栓彈力圖儀teg5000(美國血液技術公司)全自動凝血分析儀CS-5100(希森美康)。所有患者雙重抗血小板治療7 d后采集外周靜脈血4 mL 注入含3.2%肝素抗凝試管，3 mL注入枸櫞酸鈉抗凝試管。肝素抗凝試管血標本混勻后棄去初段2 mL后進行TEG檢測，檢測內容包括凝血反應時間(coagulation reaction time，R)、血塊生成時間(blood clot formation time，K)、血細胞凝集塊形成速度(rate of hemagglutination formation α，α角)、血凝塊最大強度(blood clots maximum intensity，MA值)、30 min血凝塊幅度減少速率(percentage decrease of clot in 30 minutes，LY30)、凝血綜合指數(coagulation index，CI)。枸櫞酸鈉抗凝試管混勻離心(3 000 r/min，半徑10 cm，時間10 min)后采用全自動凝血分析儀檢測凝血酶原時間(prothrombin time，PT)、活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time，APTT)、纖維蛋白原(fibrinogen，FIB)、國際標準化比值(international normalized ratio，INR)、D-二聚體。

1.3臨床資料收集 收集患者性別、年齡、吸煙史、飲酒史、合并疾病(心房顫動、心肌梗死)、基礎疾病(糖尿病、高脂血癥、高血壓)、既往短暫性腦缺血發作病史、腦卒中家族史、并發癥(癲癇、肺炎、深靜脈血栓)。

1.4隨訪 6個月時隨訪，統計隨訪期間缺血性腦卒中復發情況，缺血性腦卒中復發定義為經治療好轉或痊愈者再次出現新的缺血性中樞神經系統缺陷癥狀或體征或顱腦CT或MRI提示新發同側或對側缺血病灶[6]。

1.5統計學方法 應用SPSS 25.0統計軟件分析數據。計量資料比較采用獨立樣本t檢驗。計數資料比較采用χ2檢驗。采用二元Logistic逐步回歸分析缺血性腦卒中患者雙聯抗血小板治療后復發的危險因素。繪制受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve，ROC)，分析TEG、凝血功能指標對缺血性腦卒中患者雙聯抗血小板治療后復發的預測價值，Z檢驗分析曲線下面積差異。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1復發組和未復發組基線資料比較 732例患者隨訪失聯24例，余708例患者中復發226例(復發組)，未復發482例(未復發組)。復發組吸煙史、合并心房顫動、糖尿病、既往短暫性腦缺血發作、并發深靜脈血栓比例高于未復發組，差異有統計學意義(P<0.05)，2組性別、年齡、基線NIHSS評分、飲酒史、合并心肌梗死、高脂血癥、高血壓、腦卒中家族史、并發癲癇、并發肺炎差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 復發組和未復發組基線資料比較

2.2復發組和未復發組TEG、凝血功能指標比 較復發組R、K、INR低于未復發組，α角、MA值、CI、FIB、D-二聚體高于未復發組，差異有統計學意義(P<0.05)，2組LY30、PT、APTT差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 復發組和未復發組TEG、凝血功能指標比較

2.3缺血性腦卒中患者雙聯抗血小板治療后復發影響因素分析 以缺血性腦卒中患者雙聯抗血小板治療后復發(否=0，是=1)為因變量，以吸煙史(否=0，是=1)、合并心房顫動(否=0，是=1)、糖尿病(否=0，是=1)、既往短暫性腦缺血發作(否=0，是=1)、并發深靜脈血栓(否=0，是=1)、R、K、α角、MA值、CI、INR、FIB、D-二聚體(連續性變量)為自變量，采用向后逐步法排除無關變量(入=0.05，出=0.10)，進行Logistic逐步回歸分析，結果顯示，糖尿病、高α角、高MA值、高D-二聚體是缺血性腦卒中患者雙聯抗血小板治療后復發的危險因素(P<0.05)，見表3。校正糖尿病后α角(OR=1.411，95%CI：1.006～1.987)、MA值(OR=1.205，95%CI：1.003～1.475)、D-二聚體(OR=1.198，95%CI：0.101～1.387)仍是缺血性腦卒中患者雙聯抗血小板治療后復發的危險因素(P<0.05)。

表3 缺血性腦卒中患者雙聯抗血小板治療后復發的Logistic回歸方程

2.4預測缺血性腦卒中患者雙聯抗血小板治療后復發的價值分析 α角、MA值、D-二聚體預測缺血性腦卒中患者雙聯抗血小板治療后復發的最佳截斷值為70.06 °、69.15 mm、0.51 mg/L曲線下面積為0.720、0.756、0.760，聯合四項指標后預測缺血性腦卒中復發的曲線下面積為0.910，高于單獨指標預測(Z=2.692、2.351、2.368，P=0.003、0.013、0.010)，見表4和圖1。

表4 預測缺血性腦卒中患者雙聯抗血小板治療后復發的效能分析

圖1 預測缺血性腦卒中患者雙聯抗血小板治療后復發的ROC曲線圖

3 討 論

研究資料表明,缺血性腦卒中患者抗血小板治療期間卒中復發率為1/3～1/2[7]，復發性腦卒中患者死亡和心腦血管并發癥的風險明顯增加[8]，服用抗血小板藥物治療患者發生復發性腦缺血性事件一直是困擾臨床醫師的主要問題。抗血小板治療失敗受合并疾病、基礎疾病、血管條件等多種因素影響，隨著臨床研究進展發現抗血小板抵抗反應與缺血性腦卒中復發[7,9]以及神經功能惡化[10]有關。凝血功能及TEG是目前公認的與血栓性事件有關的指標，尤其是TEG作為動態、連續、定量定性判斷血凝狀態的方法，操作快捷簡便、用時短，能滿足患者病情評估的需求[11]，TEG參數在缺血性腦卒中患者缺血和出血事件預測中具有較高價值[12]。對于抗血小板藥物無應答者，TEG檢測也有助于篩選潛在的敏感藥物，指導臨床治療[13]。因此凝血功能及TEG指標可能與缺血性腦卒中患者雙聯抗血小板治療后復發有關。

本研究結果顯示，復發組R、K、INR低于未復發組，α角、MA值、CI、FIB、D-二聚體高于未復發組，其中R值反映凝血時間，K值代表血凝塊的形成時間，MA值代表纖維蛋白血栓形成的絕對強度，α角代表血栓形成的速度，CI代表綜合凝血指數，R值、K值越低，MA值、α角越高代表凝血和纖維蛋白功能增高，血液處于高凝狀態[14]。D-二聚體是典型的凝血指標，為纖維蛋白降解產物，其水平升高提示血液高凝[15]，FIB是凝血和止血過程中的重要纖維蛋白，高FIB水平與缺血事件密切相關[16]，INR常用于測定華法林用量和療效，INR過低提示血液高凝，需接受抗凝治療[17]。由此可見缺血性腦卒中患者雙聯抗血小板治療后復發患者凝血功能以及TEG參數均處于異常狀態，凝血功能異常，血液黏滯度增高可能與缺血性腦卒中復發有關。進一步回歸分析發現，高α角、高MA值、高D-二聚體是缺血性腦卒中患者雙聯抗血小板治療后復發的危險因素，證實了血液高黏滯狀態與卒中復發的關系，提示凝血功能指標D-二聚體、TEG參數α角、MA值可作為卒中復發風險的預測因子。相關研究同樣指出D-二聚體水平升高是急性缺血性腦卒中發病的獨立危險因素[18]，TEG參數MA值與急性缺血性腦卒中患者雙抗治療結束后1個月的效果有關[19]。

本研究結果顯示，MA值、α角、D-二聚體預測缺血性腦卒中患者雙聯抗血小板治療后復發的曲線下面積分別為0.720、0.756、0.760，說明MA值、α角、D-二聚體均具有預測缺血性腦卒中患者雙聯抗血小板治療后復發的價值，聯合MA值、α角、D-二聚體三項指標曲線下面積明顯擴大，提示凝血功能指標與TEG參數聯合監測更有助于識別雙聯抗血小板治療后腦卒中復發風險，對腦卒中患者預后預測以及治療指導更具臨床價值。

本研究結果顯示，糖尿病與缺血性腦卒中患者雙聯抗血小板治療后復發也存在密切關系，國家卒中登記數據顯示合并糖尿病的腦卒中患者發病后3～6個月死亡、殘疾和復發率均高于未合并糖尿病患者[20]。高血糖可引起炎性介質增加，干擾阿司匹林抗血小板活性，導致血栓形成[21]。綜上所述，凝血功能異常與缺血性腦卒中雙聯抗血小板治療后復發有關，TEG參數α角、MA值、凝血功能指標D-二聚體對腦卒中復發有一定預測價值，聯合三項指標可提高預測效能。

本研究創新之處在于首次描述了凝血功能指標和TEG參數在缺血性腦卒中患者雙聯抗血小板治療后復發的潛在價值，為臨床預后評估提供了新的方法。不足之處在于樣本范圍較為局限，凝血功能指標和TEG參數與靜脈溶栓或血管介入術后卒中復發是否有關尚待進一步研究證實。