丙種球蛋白無反應(yīng)型川崎病的臨床特點(diǎn)及治療探析

曾雪 銀曉芳

【摘要】目的：探討分析丙種球蛋白無反應(yīng)型川崎病的臨床特點(diǎn)、影響因素及治療。方法：納入2019年1月至2022年1月源于院內(nèi)收治川崎病患者110例，首次丙種球蛋白大劑量治療后有效患者為敏感組85例，無反應(yīng)患者為無反應(yīng)組25例，對(duì)兩組一般資料、臨床表現(xiàn)及后續(xù)治療進(jìn)行探討分析。結(jié)果：主要臨床表現(xiàn)為結(jié)膜充血、口腔黏膜改變、皮疹、頸部淋巴結(jié)腫大、四肢末端改變；無反應(yīng)組皮疹、頸部淋巴結(jié)腫大發(fā)生率，高于敏感組（P<0.05）；兩組丙種球蛋白（IVIG）首治時(shí)間、白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、血小板計(jì)數(shù)（PLT）、血紅蛋白、中性粒細(xì)胞比例、C反應(yīng)蛋白、紅細(xì)胞沉降率、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶對(duì)比，存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05）；Logistic多因素結(jié)果，PLT、WBC是丙種球蛋白無反應(yīng)型川崎病危險(xiǎn)因素（P<0.05）；無反應(yīng)組25例追加丙種球蛋白，其中18例患者追加1次同劑量丙種球蛋白（2.g/kg）者退熱，7例患者在追加1次大劑量丙種球蛋白（2.g/kg）基礎(chǔ)上加用糖皮質(zhì)激素退熱。所有患者均同時(shí)使用阿司匹林治療。結(jié)論：丙種球蛋白無反應(yīng)型川崎病臨床皮疹、頸部淋巴結(jié)腫大發(fā)生率較高，PLT、WBC是丙種球蛋白無反應(yīng)型川崎病危險(xiǎn)因素，患者確診時(shí)一旦出現(xiàn)PLT、WBC異常，應(yīng)警惕無反應(yīng)型發(fā)生。追加治療中激素可使用，效果明顯。

【關(guān)鍵詞】丙種球蛋白無反應(yīng)型川崎病；頸部淋巴結(jié)腫大；糖皮質(zhì)激素；血小板計(jì)數(shù)；白細(xì)胞計(jì)數(shù)

【中圖分類號(hào)】R729.【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A.【文章編號(hào)】2096-5249（2022）21-0064-04

川崎病（KD）是一種以全身血管炎為主，病因不明的急性發(fā)熱性出疹性疾病，5歲以下的孩子好發(fā)，它的基本病理變化是全身的非特異性血管炎，以小血管尤其是冠狀動(dòng)脈為主，可形成冠狀動(dòng)脈瘤，造成血栓性梗塞、狹窄甚至心肌梗[1]。川崎病是小兒后天獲得性心臟病的重要病因。川崎病患者若不接受任何治療，其冠脈損害的概率高達(dá)20%～25%。在發(fā)病初期（10天以內(nèi)），給予丙種球蛋白（IVIG），是目前公認(rèn)的一種治療KD的有效措施[2]。此法不但能快速退熱，還能有效降低冠狀動(dòng)脈損害的發(fā)生率。據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，IVIG的使用可降低KD患者相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率至5%～6%。更有文獻(xiàn)報(bào)道，10%左右的患兒對(duì)IVIG使用無反應(yīng)，IVIG首次給藥36小時(shí)，部分患兒仍然有持續(xù)的發(fā)熱或再次出現(xiàn)發(fā)熱，稱為IVIG無反應(yīng)型川崎病[3]。國外文獻(xiàn)報(bào)道目前存在10%左右的無反應(yīng)型KD，但是目前國內(nèi)尚無大規(guī)模的文獻(xiàn)報(bào)道，對(duì)風(fēng)險(xiǎn)因素缺乏系統(tǒng)性的分析[4]。本次研究，主要針對(duì)丙種球蛋白無反應(yīng)型川崎病的臨床特點(diǎn)、影響因素及治療進(jìn)行調(diào)查和研究。詳細(xì)內(nèi)容見下文。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

納入2019年1月至2022年1月本院收治川崎病患者110例，以首次丙種球蛋白治療是否有效進(jìn)行分組。敏感組85例患者，男性65例，女性20例，月齡（24.25±2.15）個(gè)月；無反應(yīng)組25例，男性17例，女性8例，月齡（24.33±2.09）個(gè)月；對(duì)比研究前獲得患者基線信息無差異（P>0.05）?；颊叩暮炇鹧芯客鈺?。

納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均符合川崎病的診斷標(biāo)準(zhǔn)；在我院完成本次治療；年齡在18歲以下。

排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重肝腎疾??；心肺疾病；過敏反應(yīng)；中途退出治療。

1.2 研究方法

110例患兒根據(jù)IVIG 2 g/kg使用1次治療后視治療效果進(jìn)行研究分組：（1）在治療后48小時(shí)內(nèi)，如果溫度低于38 ℃，則被歸為敏感組；（2）48 h后，如果體溫仍然在38 ℃以上，或給藥后2～7天后再次發(fā)熱，并符合至少一項(xiàng)KD診斷標(biāo)準(zhǔn)者，則被歸為無反應(yīng)組。

研究方 法：分析總結(jié)了兩組兒童的一般情況、第一次注射丙種球蛋白的時(shí)間、白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、血紅蛋白（Hb）、血小板計(jì)數(shù)（PLT）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、紅細(xì)胞沉降率（ESR）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT） 和中性粒細(xì)胞比例等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。針對(duì)后續(xù)治療方案追加效果進(jìn)行追蹤分析。

1.3 觀察指標(biāo)

KD診斷標(biāo)準(zhǔn)：以《兒科學(xué)》教科書第9版、美國心臟協(xié)會(huì)（AHA）2017年川崎病診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。

IVIG無反應(yīng)型川崎病診斷標(biāo)準(zhǔn)：發(fā)病初期（10 d）接受IVIG 2 g/kg治療，并在48 h后體溫>38 ℃ ，或給藥后2～7天后再次發(fā)熱，并符合至少一項(xiàng)KD診斷標(biāo)準(zhǔn)者[6]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

本次選擇統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 22.0作為數(shù)據(jù)處理工具。計(jì)數(shù)資料表示為[n（%）]，檢驗(yàn)為χ2計(jì)算；計(jì)量資料表示為（x—±s），檢驗(yàn)為t計(jì)算；多因素分析采取Logistic回歸分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床表現(xiàn)對(duì)比

主要臨床表現(xiàn)為結(jié)膜充血、口腔黏膜改變、皮疹、頸部淋巴結(jié)腫大、四肢末端改變；無反應(yīng)組皮疹、頸部淋巴結(jié)腫大發(fā)生率高于敏感組（P<0.05），見表1。

2.2 兩組單因素分析

兩組IVIG首治時(shí)間、WBC、PLT、Hb、中性粒細(xì)胞比例、CRP、ESR、ALB對(duì)比，存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05），見表2。

2.3 丙種球蛋白無反應(yīng)型川崎病危險(xiǎn)因素多因素分析

Logistic多因素結(jié)果，PLT、WBC是丙種球蛋白無反應(yīng)型川崎病危險(xiǎn)因素（P<0.05）。于多因素Logistics回歸模型中錄入單因素分析當(dāng)中P<0.05的變量進(jìn)行賦值，表3為賦值結(jié)果，見表3、4。

2.4 丙種球蛋白無反應(yīng)型川崎病再治療

無反應(yīng)組25例追加丙種球蛋白，18例患者追加1次同劑量丙種球蛋白（2 g/kg）者退熱，7例患者在追加1次大劑量丙種球蛋白（2 g/kg）基礎(chǔ)上加用糖皮質(zhì)激素者退熱。所有患者均同時(shí)使用阿司匹林治療。

3 討論

KD是一種以血管炎為主的疾病，對(duì)心血管系統(tǒng)的損傷最大，可造成冠狀動(dòng)脈病變，造成缺血性心臟病，甚至有生命危險(xiǎn)。KD在急性期的治療中，以控制炎癥為主，并預(yù)防其對(duì)冠狀動(dòng)脈的損傷[7]。KD的發(fā)病原因尚不明確，診斷主要依靠臨床表現(xiàn)，但其缺乏特異性，且多為常見癥狀，需與麻疹、傳染性單核細(xì)胞增多癥、猩紅熱、葡萄球菌燙傷樣皮膚綜合征等多種病癥相鑒別[8]。如果沒有得到及時(shí)的診斷和處理，可能會(huì)增加冠狀動(dòng)脈病變的概率。為降低冠狀動(dòng)脈病變的發(fā)生率，及早進(jìn)行治療是非常必要的[9]。若能從早期常規(guī)檢查中發(fā)現(xiàn) IVIG無反應(yīng)性 KD，則可以更有針對(duì)性的選擇治療方案。

靜脈給予大劑量丙種球蛋白，可顯著減少川崎病的并發(fā)癥，改善患者的臨床癥狀，降低冠狀動(dòng)脈的損害。其作用機(jī)理尚不清楚，主要作用是通過阻斷自身抗體、抑制淋巴細(xì)胞及增殖、調(diào)控 Fc受體的表達(dá)、功能、抑制補(bǔ)體[10-11]；其次，丙種球蛋白有調(diào)節(jié)炎癥細(xì)胞因子生成和免疫抑制的功能；T細(xì)胞和 B細(xì)胞激活和分解的作用也是同樣的。另外，還有一些研究表明，丙種球蛋白對(duì) KD兒童氧化應(yīng)激有一定的抑制作用[12]。但在少數(shù)情況下，第一次治療的結(jié)果并不理想，分析其原因：（1）在川崎病的發(fā)生中，有許多途徑參與了炎癥反應(yīng)，而丙種球蛋白僅能抑制一些主要的傳導(dǎo)途徑[13]。（2）兒童體內(nèi)的免疫功能細(xì)胞激活，體內(nèi)產(chǎn)生大量的炎癥細(xì)胞，而丙種球蛋白含量則相對(duì)低。（3）川崎病的個(gè)體效應(yīng)細(xì)胞 Fc段發(fā)育不夠成熟，丙種球蛋白對(duì)川崎病的療效不能完全發(fā)揮[14]。

研究中，主要臨床表現(xiàn)為結(jié)膜充血、口腔黏膜改變、皮疹、頸部淋巴結(jié)腫大、四肢末端改變；無反應(yīng)組皮疹、頸部淋巴結(jié)腫大發(fā)生率，高于敏感組（P<0.05）；及早發(fā)現(xiàn)丙種球蛋白無反應(yīng)型KD，并及時(shí)進(jìn)行治療，可以降低對(duì)兒童的損害。臨床報(bào)道丙種球蛋白無反應(yīng)型KD患兒臨床表現(xiàn)中，頸部淋巴結(jié)腫大患兒發(fā)生率顯著較高，而本研究中所得結(jié)果與此較為一致。丙種球蛋白無反應(yīng)型川崎病的臨床特征與以往文獻(xiàn)報(bào)道的差別很大，有待于更多的更進(jìn)一步的研究[15]。在疾病和危重的診斷中，及早發(fā)現(xiàn)疾病和危險(xiǎn)因子是非常重要的。已有文獻(xiàn)報(bào)道，糖皮質(zhì)激素可用于兒童 KD，并能有效地控制其全身癥狀，而對(duì)經(jīng)濟(jì)狀況較差的病人，亦可采用糖皮質(zhì)激素，但應(yīng)及早應(yīng)用，以促進(jìn)其良好的療效。同時(shí)研究中因素分析結(jié)果，兩組IVIG首治時(shí)間、WBC、PLT、Hb、中性粒細(xì)胞比例、CRP、ESR、ALB對(duì)比，存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05）；Logistic多因素結(jié)果，PLT、WBC是丙種球蛋白無反應(yīng)型川崎病危險(xiǎn)因素（P<0.05）；結(jié)果表明，PLT、WBC有可能是丙種球蛋白無反應(yīng)型川崎病的危險(xiǎn)因子。

丙種球蛋白無反應(yīng)型KD的治療可以采用丙種球蛋白、糖皮質(zhì)激素等藥物。研究之中，無反應(yīng)組25例追加丙種球蛋白，18例患者追加1次同劑量丙種球蛋白（2 g/kg）者退熱，7例患者在追加1次大劑量丙種球蛋白（2 g/kg）基礎(chǔ)上加用糖皮質(zhì)激素者退熱。所有患者均同時(shí)使用阿司匹林治療。KD患者血漿中單核細(xì)胞趨化素1及 TNF含量的降低是糖皮質(zhì)激素治療 KD的重要因素。已有的文獻(xiàn)報(bào)告表明，糖皮質(zhì)激素對(duì)人體溫度的調(diào)節(jié)效果更好。另外，使用糖皮質(zhì)激素與2次IVIG對(duì)冠狀動(dòng)脈病變的防治效果沒有差別[16]。許多學(xué)者和專家建議追加丙種球蛋白，但仍然有少部分兒童在接受第二次注射后仍然沒有任何效果，此時(shí)可以與糖皮質(zhì)激素結(jié)合。糖皮質(zhì)激素可以通過直接作用于細(xì)胞膜糖皮質(zhì)激素受體，從而使細(xì)胞膜穩(wěn)定，抑制受體激活，從而阻止炎癥因子的產(chǎn)生，但同時(shí)也會(huì)破壞成纖維細(xì)胞，阻礙血管的修復(fù)，從而使血小板聚集，從而促進(jìn)血栓的生成[17]。對(duì)于糖皮質(zhì)激素目前還沒有明確的應(yīng)用和劑量，但需要聯(lián)合應(yīng)用抗凝劑和抗血小板藥物。

綜上所述，丙種球蛋白無反應(yīng)型川崎病臨床皮疹、頸部淋巴結(jié)腫大發(fā)生率較高，PLT、WBC是丙種球蛋白無反應(yīng)型川崎病危險(xiǎn)因素，川崎病患者確診時(shí)一旦出現(xiàn)PLT、WBC明顯異常，應(yīng)警惕無反應(yīng)型KD的發(fā)生。追加治療中激素可使用，效果明顯。

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