利妥昔單抗治療抗中性粒細胞胞漿抗體相關(guān)性血管炎的研究進展

楊柯菁

【摘 要】 抗中性粒細胞胞漿抗體相關(guān)性血管炎常累及全身多系統(tǒng)，免疫抑制劑治療有效，但易復發(fā)、死亡率較高。利妥昔單抗能與CD20抗原相結(jié)合，對B細胞進行特異性清除。對利妥昔單抗在抗中性粒細胞胞漿抗體相關(guān)性血管炎中的研究進展進行綜述，多項研究結(jié)果顯示，利妥昔單抗能有效誘導和維持緩解治療抗中性粒細胞胞漿抗體相關(guān)性血管炎。

【關(guān)鍵詞】 抗中性粒細胞胞漿抗體相關(guān)性血管炎;利妥昔單抗;環(huán)磷酰胺;硫唑嘌呤;B細胞

抗中性粒細胞胞漿抗體（anti-neutrophil cytoplasm antibody，ANCA）相關(guān)性小血管炎（ANCA-associated vasculitis，AAV）是以壞死性小血管炎為特征的自身免疫性疾病，包括肉芽腫性多血管炎（GPA），原名為韋格納肉芽腫;顯微鏡下多血管炎（MPA）。嗜酸細胞性肉芽腫性多血管炎（EGPA），原名為Churg-Strauss綜合征。AAV可出現(xiàn)全身多系統(tǒng)受累，自然病程進展迅速，平均生存時間約5個月，患者通常死于呼吸衰竭和腎衰竭，死亡率約為80%[1]。

1970年代，環(huán)磷酰胺（CTX）和大劑量糖皮質(zhì)激素首次用于治療GPA，顯著改善了患者的生存率。多年來，CTX聯(lián)合大劑量糖皮質(zhì)激素作為誘導緩解的標準治療方案。但在治療過程中，感染、出血性膀胱炎、骨髓抑制、腫瘤、脫發(fā)等相關(guān)毒性反應都導致AAV患者預后不佳[2]。因此，也帶來了進一步研究的需要，目的在于降低毒性反應、減少復發(fā)及慢性器官損害等。

B細胞及其衍生物產(chǎn)生并釋放ANCA是導致壞死性小血管炎的主要原因。胞漿ANCA抗原在中性粒細胞表面和中性粒細胞啟動因子微環(huán)境中被釋放;ANCA激活的中性粒細胞釋放因子誘導補體途徑激活，從而產(chǎn)生強有力的炎癥放大環(huán)，引起嚴重壞死的血管炎癥。在AAV病情活動時通常能檢測到活躍的B淋巴細胞，CTX通過抑制B細胞的活性和增殖達到治療AAV的效果，這為B細胞靶向治療AAV提供理論基礎(chǔ)。利妥昔單抗（RTX）是一種人鼠嵌合型的單克隆抗體，能與CD20抗原相結(jié)合，并可通過抗體依賴性細胞毒作用、補體介導的細胞毒作用及誘導細胞凋亡等機制對B細胞進行特異性清除，CD20可表達于大多數(shù)B細胞，但不表達于漿細胞。RTX在1997年被用于治療非霍奇金淋巴瘤，近年來，RTX在治療類風濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、系統(tǒng)性硬化癥、AAV等抗體介導的自身免疫性疾病中取得了良好的療效[3-4]。2016年歐洲抗風濕病聯(lián)盟/歐洲腎臟協(xié)會-歐洲透析和腎移植協(xié)會（EULAR/ERA-EDTA）及2020年來自英國的專家小組對應用RTX誘導緩解和維持緩解治療AAV提出建議[5-6]。因此，對目前已證實的RTX進行誘導及維持緩解治療AAV做一綜述。

1 RTX治療AAV的誘導緩解階段

2001年，SPECKS等首次報告了RTX在1例慢性復發(fā)性GPA患者中的成功應用，提示RTX清除B細胞可能是治療AAV的一種安全有效的新方法。隨后越來越多的臨床試驗和回顧性病例分析證實RTX對AAV有治療作用及較高的緩解率[7-8]。2010年，2項多中心、隨機、對照試驗分別比較了CTX和RTX治療GPA和MPA的誘導緩解作用[9-10]，為RTX治療AAV提供了重要的依據(jù)。

STONE等[9]研究納入2004年至2006年來自多中心共197例嚴重的新發(fā)或復發(fā)的GPA和MPA患者，按1∶1隨機分為試驗組和對照組，試驗組使用1個療程的RTX（每周375 mg·m^-2，共4周）及安慰劑，對照組使用口服CTX（2 mg·kg-1·d^-1）及安慰劑誘導緩解治療，主要終點指標BVAS/WG評分為0并減停糖皮質(zhì)激素。隨訪至6個月、12個月和18個月[9，11]，2組間完全緩解比較，差異無統(tǒng)計學意義（P ﹥ 0.05）。分析入組的101例復發(fā)患者發(fā)現(xiàn)，隨訪至6個月（P = 0.01）和12個月（P = 0.009），RTX組的療效優(yōu)于CTX組;但隨防至18個月（P = 0.06）時無明顯優(yōu)勢，可能的原因為接受RTX治療的患者體內(nèi)B細胞重建[9，11]。研究顯示，B細胞計數(shù)及ANCA的滴度均不能預示疾病的復發(fā)，但持續(xù)B細胞計數(shù)及ANCA滴度低至無法檢測出時，疾病復發(fā)的危險度較低[11]。分析STONE研究中的102例（52%）有腎臟受累（腎臟活檢證實的寡免疫復合物沉積腎小球腎炎，尿鏡檢紅細胞增多，腎功能進行性下降）的患者，隨訪6，12，18個月，2組患者的療效及發(fā)生感染等不良反應比較，差異無統(tǒng)計學意義（P ﹥ 0.05）[12]。

但該研究具有一定的局限性，僅納入ANCA陽性的AAV患者，未包括ANCA陰性、晚期腎功能不全等患者，因此治療方案在此類患者中的療效不能確定。

JONES等[10]研究納入2006年至2007年44例新發(fā)ANCA陽性并同時存在腎臟受累的AAV患者，與RAVE的研究在治療方案上有區(qū)別。44例新發(fā)患者按3∶1被隨機分為RTX組和對照組，2組患者均接受相同劑量的糖皮質(zhì)激素。RTX組使用1個療程的RTX治療（每周375 mg·m^-2，共4周），并在第1次和第3次使用RTX的同時給予靜脈CTX（15 mg·kg^-1）治療。對照組運用靜脈有效劑量CTX治療3～6個月，并用硫唑嘌呤（AZA）維持。維持緩解為BVAS評分在6個月內(nèi)達到0分，無論糖皮質(zhì)激素的用量大小。隨訪12個月，

2組患者均有較高的持續(xù)緩解率（P = 0.68）。隨訪24個月，2組患者的死亡率、終末期腎病發(fā)生率及復發(fā)率差異無統(tǒng)計學意義（P = 1.0）。JONES等[13]研究與RITUXVAS研究在設(shè)計上有所差異，但2項研究在一定程度上互補，綜合2項研究結(jié)果顯示RTX與CTX誘導緩解療效相似。

患者出現(xiàn)感染風險及其相關(guān)死亡率仍然是以RTX和CTX為基礎(chǔ)誘導治療的一個問題[1，14]，這與使用大劑量糖皮質(zhì)激素和RTX或累積CTX量有關(guān)。為了減少CTX和糖皮質(zhì)激素的量，2項觀察研究報告了RTX和低劑量CTX聯(lián)合使用可更快地將糖皮質(zhì)激素減量。隨訪至6個月發(fā)現(xiàn)80%以上的患者均可緩解，并可將糖皮質(zhì)激素減至最低劑量。隨訪至2年時，50%的患者在沒有進一步細胞毒性藥物治療的情況下仍處于B細胞耗竭狀態(tài)，提示RTX和CTX的聯(lián)合增強了對B細胞的清除作用[15-16]。因此，聯(lián)合治療方案有可能優(yōu)于目前的治療標準[16]。

2 RTX治療AAV的維持緩解階段

在復發(fā)或難治性AAV患者中，單一使用RTX治療復發(fā)率較高，平均復發(fā)時間約為13個月。研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)復發(fā)發(fā)生于外周血B細胞重建后，但復發(fā)的發(fā)生時間與B細胞重建的相關(guān)性暫未明確。在使用RTX治療復發(fā)性AAV之后，一些研究者通過減停免疫抑制劑以降低不良反應，但持續(xù)口服免疫抑制劑可減少復發(fā)[17]。有研究者采用在緩解期間重復使用RTX維持緩解以替代傳統(tǒng)維持治療的方案。

MAINRITSAN研究為隨機、對照試驗，該研究顯示隨訪至28個月，RTX維持治療AAV的療效優(yōu)于AZA[18]。MAINRITSAN2研究是比較MAINRITSAN研究中固定劑量與個體化使用RTX維持緩解方案的效果是否有差異，結(jié)果顯示，兩者復發(fā)率無明顯差異（P = 0.22），但個體化治療方案的AAV患者接受較少的RTX[19]。

一項納入114例GPA患者的單中心研究及法國一項包含39個中心的研究證實，RTX能有效維持緩解[20-21]。正在進行中的RITAZAREM研究是多中心、隨機、對照試驗，該試驗將提供最大的數(shù)據(jù)庫，旨在證明RTX和AZA相比在復發(fā)性AAV患者中維持緩解的優(yōu)越性，并探討在停用免疫抑制劑后，長期B細胞耗竭能否維持緩解[22]。

3 RTX治療AAV的安全性和經(jīng)濟性

RAVE和RITUXVAS研究均顯示，RTX組和CTX組治療AAV的療效及安全性相似[10-11]。CTX相關(guān)的嚴重不良反應通常與累積劑量相關(guān)，失去生育能力是嚴重的不良反應。法國血管炎研究組（FVSG）建議，RTX和CTX可作為GPA和MPA的一線用藥，30歲以上的育齡期女性應首選RTX，但治療期間應避孕[23]。

在治療過程中考慮經(jīng)濟因素是必要的，應包括整個治療過程中的總體經(jīng)濟成本，而不是簡單的藥物成本。就藥物本身的價格而言，RTX較CTX昂貴得多，但CTX的安全性依賴嚴密的監(jiān)測及用藥經(jīng)驗，且CTX應同時考慮患者實驗室監(jiān)測的花費以及患者因此而耽誤的工作等整體因素。

4 小 結(jié)

鑒于AAV的復發(fā)性和CTX累積的大量毒性，針對自身免疫反應中特定細胞和分子途徑的更安全治療方式的研究越來越多。其中RTX用于治療AAV已有20多年，現(xiàn)有多項隨機對照試驗研究RTX誘導緩解和維持緩解AAV。RAVE和RITUXVAS兩個隨機對照試驗評估了RTX在GPA和MPA的誘導緩解作用，結(jié)果顯示RTX的誘導緩解作用不低于CTX;RAVE試驗證明RTX在復發(fā)性AAV患者中療效優(yōu)于CTX。近年來有研究顯示，RTX聯(lián)合CTX的治療方案可能優(yōu)于目前的治療方案，但缺乏標準的對照研究。MAINRITSAN研究顯示，RTX在GPA和MPA患者中維持緩解的作用優(yōu)于AZA。但目前納入研究的主要是GPA和MPA患者，RTX對EGPA的療效仍需進一步研究。治療方案還需考慮經(jīng)濟因素，應包括總體的經(jīng)濟成本，需對療效及經(jīng)濟因素進行大樣本隨機對照研究。

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收稿日期：2021-10-13;修回日期：2021-12-19