H型高血壓與腦小血管病認知功能障礙相關性研究

楊延芳， 孫紅國， 江 毅， 王文蕾， 袁 蕾， 賈玉敏

同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)是一種含硫的非必需氨基酸，是蛋氨酸代謝過程中的中間產物，在正常情況下體內僅微量存在，血漿Hcy水平≥15 μmol/L以上被稱為高同型半胱氨酸血癥(hyperhomocysteinemia，HHcy)。大量研究證實，血漿HHcy與動脈粥樣硬化性疾病相關，可能與血管內皮功能受損及促進血管平滑肌增殖等有關，被認為是冠心病、腦卒中等心腦血管疾病及認知功能障礙的獨立危險因素。中國學者胡大一等[1]將伴有血漿Hcy水平升高的高血壓稱為H型高血壓，H型高血壓約占中國全部成人高血壓的75%。輕度認知功能障礙(mild cognitive impairment,MCI)是指記憶或認知功能受到輕度損傷，但未表現出癡呆，介于正常老化和癡呆之間的過渡階段，是老年期癡呆的前期[2]。

Graham等[3]研究發現，HHcy和高血壓各自作為腦血管疾病發生發展的兩個獨立危險因素，兩者具有較強的聯合作用，可導致血管疾病的風險比達到11.3，遠遠高于HHcy與其他危險因素如高膽固醇血癥或吸煙交互作用的風險。

目前對于輕度認知功能障礙診斷困難，缺少治愈的藥物，本研究探討H型高血壓與腦小血管病輕度認知功能障礙的關系，以期為H型高血壓患者發生血管性輕度認知功能障礙提供理論依據，在臨床工作中早期發現和早期干預，從而預防或延遲認知障礙的發生、發展。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選擇2015年8月-2017年7月在山東青島城陽人民醫院神經內科住院的原發高血壓患者100例，男57例，女43例，年齡50～80歲，平均(65.48±4.73)歲。所有患者高血壓的診斷標準均符合2010年《中國高血壓病防治指南》建議的標準，根據是否合并Hcy升高分為3組：非H型高血壓組：按血漿Hcy的檢測值分組，Hcy<15 μmol/L者；共40例，男22例，女18例，平均年齡(65.67±6.23)歲。H型高血壓1組：按血漿Hcy的檢測值分組，15 μmol/L≤Hcy<20 μmol/L者；共40例，男23例，女17例，平均年齡(66.08±4.21)歲。H型高血壓2組:按血漿Hcy的檢測值分組，Hcy≥20 μmol/L者；共20例，男12例，女8例，平均年齡(64.95±7.83)歲。3組患者受教育程度均在初中以上，無明顯視力及聽力下降，可配合完成所有量表檢查。患者性別、年齡、文化程度等一般資料無顯著差異，具有可比性。排除標準：嚴重冠心病、房顫及心功能不全、擴張性心肌病等；近日焦慮、抑郁等精神障礙表現；精神性疾病史；貧血、白血病、甲狀腺功能減退、銀屑病、惡性腫瘤；慢性腎功能不全、曾進行腎移植手術的患者；各種原因肝功能明顯減退史；有吸毒、特殊藥物或酒精依賴史；有腦外傷、腦卒中病史；有一氧化碳中毒或其他原因引起昏迷史；嚴重心、肝、腎等軀體疾病史；合并身體其他系統疾病從而明顯影響患者日常生活、工作或學習；近2 w內有因各種原因服用維生素B12或葉酸史。

1.2 研究方法 所有患者入院時均采集臨床基本信息，如姓名、性別、年齡、身高、體重、吸煙史、飲酒史、冠心病史、高血脂病史、糖尿病史、受教育程度等，平靜休息20 min后測量血壓。禁食8 h后于入院第2天清晨抽取上肢靜脈血，測空腹血糖(fasting blood glucose FBG)、血漿同型半胱氨酸、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDLC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDLC)、血尿酸(UA)等相關生物化學指標。

對入選的所有患者均選用簡易精神狀態檢查表(MMSE)、蒙特利爾認知評估檢查表中文版(MoCA)和日常生活能力檢查表(ADL)進行認知功能的評估。輕度認知功能損害的診斷：臨床常用的aMCI診斷標準[4]，歸納如下：(1)以記憶障礙為主訴，且有知情者證實；(2)其他認知功能相對完好或輕度受損；(3)日常生活能力不受影響；(4)達不到癡呆診斷標準；(5)排除其他可引起腦功能衰退的系統疾病；(6)總體衰退量表(GDS)評分為2～3，臨床癡呆量表(CDR)評分為0.5，根據MMSE評分及ADL評分，將H型高血壓患者分組，MMSE評分≥26分和ADL≤16分，歸為認知功能正常組(簡稱正常組)。24分6 y)；MMSE評分≤20分(小學學歷，受教育年限≤6 y)；MMSE評分≤17分(文盲，未受教育)，和/或ADL>23分，歸為認知功能障礙。

2 結 果

2.1 各組間一般資料比較 與非H型高血壓組相比較，H型高血壓1組及H型高血壓2組血漿Hcy水平顯著升高，差異有統計學意義(P<0.05)；H型高血壓2組與H型高血壓1組相比較，血漿Hcy水平顯著升高，差異有統計學意義(P<0.05)；3組患者的年齡、性別、受教育年齡、TC、TG、LDLC、HDLC水平、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)差異均無統計學意義(P>0.05)(見表1)。

2.2 各組MMSE評分、MoCA評分和ADL評分比較 H型高血壓1組、H型高血壓2組的MoCA評分及MMSE評分與非H型高血壓組比較減低，差異均有明顯統計學意義(P<0.05)；與非H型高血壓組比較，H型高血壓1組ADL評分略有升高，但差異無統計學意義(P>0.05)。H型高血壓2組患者與H型高血壓1組的MMSE評分及MoCA評分比較降低更明顯，差異有統計學意義(P<0.05)；而H型高血壓2組ADL評分與非H型高血壓組比較顯著升高，差異有統計學意義(P<0.05)(見表2)。

2.3 2組H型高血壓患者MMSE評分、Hcy、FBG及PBG水平比較 在2組H型高血壓共60例患者中，正常組12例，MCI組31例，CI組17例，與正常組相比較，MCI組、CI組的MMSE評分顯著降低，差異具有統計學意義(P<0.05)；與MCI組比較，MMSE評分顯著降低，差異具有統計學意義(P<0.05)；與正常組相比較，CI組PBG水平升高，差異具有統計學意義(P<0.05)；與正常組相比較，MCI組、CI組的Hcy水平顯著升高，差異具有統計學意義(P<0.05)，與MCI組比較，CI組HCY水平顯著升高，差異具有統計學意義(P<0.05)；MCI組與正常組比較，PBG水平差異無統計學意義(P>0.05)，3組患者的FBG水平差異無統計學意義(P>0.05)(見表3)。

表1 各組一般資料的比較

與非H型高血壓組比較*P<0.05；與H型高血壓1組比較#P<0.05

表2 3組研究對象的MMSE評分、MoCA評分及ADL評分比較

與非H型高血壓組比較*P<0.05；與H型高血壓1組比較#P<0.05

表3 H型高血壓患者Hcy、FBG及PBG水平比較

與正常組比較*P<0.05；與MCI組比較#P<0.05

3 討 論

卒中作為我國高發病之一，預防卒中一直是心腦血管病防治的重點。流行病學調查表明，中、美兩國在心腦血管發病方面呈現不同的特點，美國以冠狀動脈粥樣硬化心臟病為主，中國以腦卒中為主。進一步研究表明，中國高血壓人群的血漿Hcy水平較美國人群高出約50%，推測兩者的共同作用可能是促進中國卒中高發的機制之一。近年來的研究表明高Hcy血癥也是認知功能障礙的獨立危險因素[5，6]。腦室周圍白質損害的嚴重程度及損害的范圍均與Hcy水平顯著相關[7]。既往關于H型高血壓對腦功能影響的研究多集中在對腦血管病的影響[8]，而對認知功能方面的影響關注較少。

本研究發現，與非H型高血壓患者相比較，老年H型高血壓患者的MMSE評分及MoCA評分均顯著降低，存在顯著性差異；H型高血壓2組患者較H型高血壓1組患者MMSE評分及MoCA評分均顯著降低。H型高血壓患者更易發生認知功能損害，且認知功能損害的程度與血漿Hcy水平及PBG呈正相關。

目前已有多項研究結果表明血漿HHcy是認知功能損害的獨立危險因素。血漿HHcy可以直接損傷血管內皮細胞，導致內皮功能出現紊亂。正常的血管內皮細胞可以分泌多種血管活性物質，對于維持血管緊張性等非常重要，而HHcy可以導致這些血管活性物質的分泌異常，從而發生小血管病變；其還能通過促進細胞內活性氧的生成，從而抑制血管的舒張功能[9]。Ferretti等[10]研究發現，Hcy可以加強血漿低密度脂蛋白帶來的影響，進而加速動脈粥樣硬化的進程，其原因可能與血管內皮的脂質過氧化及氧化損害的增加相關。此外，HHcy還可以增加NADPH氧化酶和活性氧的水平，并且能通過拮抗γ-氨基丁酸A型(GABA-A)受體來降低過氧化物氧化還原酶的水平，從而可以導致基質的退化和血腦屏障的破壞。Lominadze等[11]研究發現Hcy可以通過拮抗GABA-A受體來增加金屬蛋白酶活性及降低金屬蛋白酶組織抑制劑，在高Hcy血癥患者中發現其大腦微動脈的滲透壓發生改變，這也可能導致血管性癡呆的發生。Kennedy等[12]研究發現Hcy可以增加S腺普高Hcy的濃度，而甲基轉移酶受到抑制對認知功能有害，癡呆患者前額皮質的S腺普Hcy水平明顯比正常人高，而苯乙醇胺-N甲基轉移酶(PNMT)和甲基轉移酶的活性比正常人低30%左右。大腦的PNMT的活性和認知功能有明顯的相關性，而COMT的活性也和認知功能相關。從兩者的相關系數來看均和認知功能呈正相關，證明大腦高濃度的S腺普高Hcy對認知功能和神經損害都有直接作用。胰島素抵抗致使血漿胰島素水平有一定升高，而胰島素可通過對Hcy代謝中一些酶如胱硫醚β合成酶活性的影響，而使血漿Hcy濃度升高[13]。高Hcy血癥可加劇氧化修飾后的葡萄糖產生的氧自由基對血管內皮細胞損害[14]。所以高Hcy血癥可與胰島素抵抗互為因果，產生大量的氧自由基，進一步加重認知功能障礙的發生。

綜上所述，在H型高血壓患者中，血漿Hcy及PBG濃度與認知功能的水平呈負相關，提示血漿Hcy水平可能是促進和加重認知功能障礙的重要因素。因此本研究結果提示，在控制血壓的同時，積極控制血漿Hcy水平及PBG水平，可能推遲腦小血管并認知功能障礙的發生或延緩其發展，從而在臨床工作中早期發現和早期干預，提高患者生活質量。