各具特色的腫瘤免疫療法

羅光榮

免疫系統是人體重要防線

人體有3道免疫防線。

第一道防線：由皮膚和黏膜構成，它們不僅能夠阻擋病原體侵入人體，它們的分泌物（如乳酸、脂肪酸、胃酸和酶等）還有殺菌的作用。

第二道防線：是體液中的殺菌物質和吞噬細胞，這兩道防線是人類在進化過程中逐漸建立起來的天然防御功能，特點是人生來就有，不針對某一種特定的病原體，對多種病原體都有防御作用，因此叫做非特異性免疫（又稱先天性免疫）。多數情況下，這兩道防線可以防止病原體對機體的侵襲。

第三道防線：特異性免疫。主要由免疫器官（胸腺、淋巴結和脾臟等）和免疫細胞（淋巴細胞）組成，其中，淋巴B細胞負責體液免疫；淋巴T細胞負責細胞免疫。第三道防線是人體在出生以后逐漸建立起來的后天防御功能，特點是出生后才產生，只針對某一特定的病原體或異物起作用，因而叫做特異性免疫（又稱后天性免疫）。

免疫細胞俗稱白細胞，是指參與免疫應答或與免疫應答相關的細胞，按來源分為兩大類：淋巴干細胞和髓系免疫細胞。其中，淋巴干細胞包括T細胞、B細胞、自然殺傷細胞；髓系免疫細胞可以分化為中性粒細胞、嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞、樹突狀細胞、單核/巨噬細胞、肥大細胞等。從其免疫機制看，部分免疫細胞可以直接發揮免疫作用，如自然殺傷細胞、部分T細胞（腫瘤侵潤淋巴細胞、外周血T淋巴細胞）等，它們能夠直接殺傷腫瘤細胞；而部分細胞需要依靠其他抗原呈遞細胞才能識別殺滅腫瘤細胞，如普通T細胞。

5種免疫療法各有特色

免疫療法與傳統的化療、放療及新穎的靶向治療有不同之處：傳統的化療和放療治療癌癥，主要靠藥物或射線對癌細胞產生的毒性，來直接殺死體內的癌細胞；靶向治療則往往通過掐掉腫瘤的“萌芽”（癌細胞的生長）或是截斷腫瘤賴以生存的“土壤”（腫瘤的養分獲取、血管生成等行為）來治療癌癥；而腫瘤免疫療法本身并不會對癌細胞造成傷害，而是利用人體免疫系統能清除癌細胞的能力，來調動免疫系統攻擊腫瘤，達到治療目的。

腫瘤免疫療法可分為：

1.免疫檢查點抑制劑

①PD-1/PD-L1抑制劑：PD-1又名程序性死亡受體-1，是目前研究最多，臨床發展最快的一種免疫療法。PD-1表達于活化的T細胞、B細胞及髓系細胞表面，其配體PD-L1（又名細胞程序式死亡配體-1）存在于腫瘤細胞表面。當T細胞遇到腫瘤細胞后，PD-1與PD-L1能很快結合，結合后的T細胞殺傷腫瘤細胞功能受到抑制，好像被蒙住了眼睛，把腫瘤細胞當成“朋友”來看待，而不對其進行攻擊。

2018年諾貝爾生理學或醫學獎獲得者，日本免疫學家本庶佑發現了PD-1，并揭示阻斷PD-1與PD-L1的結合是一種非常有前景的抗癌策略，于是造就了抗癌新藥“PD-1抑制劑”問世。PD-1抑制劑進入身體以后，可以與PD-1或PD-L1很快結合，讓抑制的T細胞激活，恢復其殺滅癌細胞的功能。

②CTLA-4抑制劑：CTLA-4又名細胞毒性T淋巴細胞抗原4，位于幼稚T淋巴細胞的表面，它一旦發揮功能，就阻礙了幼稚T淋巴細胞活化為成熟T淋巴細胞。換句話說，在CTLA-4存在的條件下，我們身體里產生的能夠殺傷腫瘤的成熟T淋巴細胞的數量會大大下降，使我們沒有足夠的“兵力”應對腫瘤細胞的侵襲。而CTLA-4抑制劑一旦與CTLA-4相結合，幼稚的T淋巴細胞就會大量轉化為可以殺滅腫瘤的成熟T淋巴細胞，于是，殺滅腫瘤細胞的“兵力”會大大加強。

2.治療性抗體

治療性抗體是實驗室合成設計的能夠摧毀腫瘤細胞的抗體，試圖通過不同途徑來殺傷腫瘤細胞。目前多個治療性抗體已經獲批用于腫瘤臨床治療。1997年第一個抗CD20的嵌合抗體——利妥昔單抗（美羅華）被美國FDA 批準上市，用于治療非霍奇金淋巴瘤。1998年第一個人源化抗HER2 單抗——曲妥珠單抗（赫賽汀）上市，用于治療乳腺癌。2006年第一個抗表皮生長因子的人源抗體——帕尼莫單抗被批準治療結直腸癌，以及2011 年與2013年FDA批準了新一代抗體藥物偶聯物（ADC）藥物：Adcetris治療淋巴瘤及Kadcyla治療HER2陽性乳腺癌。

3.癌癥疫苗

癌癥疫苗可分為預防性疫苗和治療性疫苗。首個腫瘤預防性疫苗——宮頸癌疫苗，能夠有效預防某些致癌型人乳頭瘤的病毒（HPV）相關的宮頸疾病。2010年4月29日，美國FDA批準首個腫瘤治療性疫苗——Sipuleucel-T疫苗用于治療前列腺癌。

4.細胞治療

在沒有外界干預的情況下，人體內可以識別腫瘤細胞的T細胞數目非常少，占比不足十萬分之一。細胞治療又稱為細胞過繼免疫治療（ACT），是試圖通過外界修飾，讓普通T細胞成為能夠識別腫瘤細胞的T細胞，從而引發對腫瘤細胞的免疫作用。如CAR-T細胞療法。

CAR-T的全稱是“嵌合抗原受體T細胞療法”。其本質就是，從患者自身血液收集T細胞，在體外進行基因改造，通過轉基因的方式，給T細胞轉入一個人工設計的基因。這個人工設計的基因，就像一個“抗癌導航儀”，可以指引T細胞精準地到達并識別出癌細胞，從而啟動T細胞對癌細胞的殺傷程序。目前，CAR-T細胞治療已在臨床試驗中顯示出良好的靶向性、殺傷性和持久性。

5.免疫系統調節劑

免疫系統調節劑是最早用于腫瘤免疫治療的一種手段，通常被稱為主動非特異性免疫治療，包括細胞因子治療（IL-2、干擾素）、合成的分子、免疫佐劑（卡介苗）及短肽（胸腺法新）。

近年來，腫瘤免疫治療發展迅速，已成為腫瘤治療的重要工具，但并非所有患者都適合免疫療法，也沒有一種適合所有患者的免疫療法。所以，腫瘤的治療還是要綜合患者情況，制定合適的治療方案。