降低膽固醇，當(dāng)然用他汀

寇威 常怡勇

血脂異常通常指血清中總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、甘油三酯（TG）升高和（或）高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）降低等。它的危害在于，可引起急性胰腺炎、黃色瘤、脂血癥眼底改變等，而且會(huì)增加動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的發(fā)病危險(xiǎn)。

他汀類藥物被認(rèn)為是治療血脂異常最重要、最基礎(chǔ)的一類藥物。然而，他汀的不良反應(yīng)也不少，肝腎損傷、肌溶解……等等。那么，我們究竟該如何看待和正確使用他汀呢？

他汀有三代，特點(diǎn)有差異

提到他汀，就不得不提到一個(gè)人，被稱為“他汀之父”的日本學(xué)者——遠(yuǎn)藤章，他于1976年首次報(bào)告從桔青霉菌提取液中獲得美伐他汀，拉開了他汀時(shí)代的序幕。1978年，美伐他汀首次被報(bào)告作用于人體成纖維細(xì)胞，起到了降膽固醇的作用。

由于安全性方面的一些原因，美伐他汀沒有被應(yīng)用于臨床。但大洋彼岸的美國默沙東公司對(duì)遠(yuǎn)藤章的研究表現(xiàn)出了濃厚的興趣，采用類似的研發(fā)思路，從成千上萬的土壤樣本中找到了新的他汀——洛伐他汀，并對(duì)洛伐他汀開始了相關(guān)的臨床試驗(yàn)。1987年洛伐他汀正式上市，隨后在此基礎(chǔ)上，新的他汀不斷地被合成開發(fā)。這些他汀除了上市時(shí)間不同，其他區(qū)別在于：

1.一代洛伐他汀、辛伐他汀，為天然化合物；二代普伐他汀、氟伐他汀，為半化學(xué)合成產(chǎn)物；三代阿托伐他汀、瑞舒伐他汀及匹伐他汀，為全化學(xué)合成產(chǎn)物。

2.辛伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀是脂溶性他汀，引起肌酶升高的可能性明顯高于水溶性他汀，發(fā)生過肌肉疼痛的患者可以盡量不選擇這類他汀；氟伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀是水溶性他汀；阿托伐他汀是脂水雙溶性他汀。

3.在人體吸收分布代謝排泄方面存在差異。

4.每種他汀降低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）幅度不同。

5.服用時(shí)間不同。由于人體合成膽固醇的酶在夜間活性最強(qiáng)，最初上市的辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀半衰期短，晚餐時(shí)或睡前服用能更好地抑制該酶，達(dá)到最好的效果。三代阿托伐他汀、瑞舒伐他汀及匹伐他汀半衰期長，不是必須在晚餐時(shí)或睡前服用，全天任何時(shí)間服用都可以。半衰期較短的氟伐他汀制成緩控釋制劑時(shí)，也不是必須晚餐時(shí)或睡前服用。

6.腎臟安全性不同。腎功能不全時(shí)，使用阿托伐他汀時(shí)無需調(diào)整劑量，使用其他他汀類藥物時(shí)需要調(diào)整劑量。

7.與其他藥物的相互作用不同。通常普伐他汀、匹伐他汀、瑞舒伐他汀與其他藥物相互作用較少。

8.在是否受葡萄柚汁影響方面有不同。一般來說，服用辛伐他汀、洛伐他汀和阿托伐他汀時(shí)應(yīng)避免飲用葡萄柚汁，常規(guī)飲用量（<1.2L）的葡萄柚汁對(duì)其他他汀類藥物影響則較小。有相關(guān)研究表明橙汁也有類似影響，需引起注意。

不止是調(diào)血脂，諸多領(lǐng)域放光彩

目前市面上廣泛使用的是第三代他汀，包括阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀，下面以阿托伐他汀為主，給大家講講它的臨床應(yīng)用。

人體內(nèi)的膽固醇大約有三分之一來自飲食，其余三分之二由肝臟合成，羥甲基戊二酰輔酶A還原酶是肝細(xì)胞合成膽固醇必需的限速酶，阿托伐他汀通過選擇性與該酶競爭性結(jié)合，抑制該酶活性，使膽固醇合成受阻，發(fā)揮調(diào)節(jié)血脂作用，可顯著降低血清總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇和載脂蛋白B水平，也可降低血清甘油三酯水平，輕度升高血清高密度脂蛋白膽固醇水平，適用于高膽固醇血癥、高脂蛋白血癥和混合型血脂異常。

除了調(diào)血脂，阿托伐他汀還可抑制脂質(zhì)在血管壁沉積，并具有抗炎和保護(hù)血管內(nèi)皮功能等作用，能預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成，并可穩(wěn)定、縮小甚至消退已形成的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，適用于冠心病、心肌梗死、腦卒中等動(dòng)脈粥樣硬化心腦血管疾病的防治，以及血管成形術(shù)后再狹窄。

阿托伐他汀還可通過抑制腎小球膜細(xì)胞的增殖和遷移，延緩腎臟動(dòng)脈硬化，保護(hù)和改善腎功能，適用于腎病綜合征引起的高膽固醇血癥。

目前已有相關(guān)臨床研究證實(shí)，阿托伐他汀可延緩老年癡呆進(jìn)展、降低器官移植后的排異反應(yīng)和骨質(zhì)疏松相關(guān)骨折風(fēng)險(xiǎn)。

警惕不良反應(yīng)，但不要妖魔化

據(jù)國家藥監(jiān)局官網(wǎng)，近年來監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示，在心血管系統(tǒng)用藥嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)告中，冠心病治療藥物阿托伐他汀、瑞舒伐他汀報(bào)告數(shù)量居前兩位，尤其需要警惕這類藥物的肌病和肝臟不良反應(yīng)。但所有藥品都會(huì)存在一定程度的不良反應(yīng)，在用藥過程中應(yīng)引起重視，加強(qiáng)監(jiān)測，而不是將其妖魔化，拒絕使用。

阿托伐他汀的常見不良反應(yīng)如下：

1.肝功能異常

表現(xiàn)為血清轉(zhuǎn)氨酶升高，如果血清轉(zhuǎn)氨酶升高達(dá)正常范圍上限3倍或以上且合并總膽紅素升高，應(yīng)減量或停藥；如果血清轉(zhuǎn)氨酶升高沒有超過正常范圍上限3倍，可維持原劑量，并進(jìn)行嚴(yán)密觀察，部分患者轉(zhuǎn)氨酶可自行恢復(fù)正常。合并脂肪肝、長期大量飲酒、同時(shí)使用可能升高血清轉(zhuǎn)氨酶的藥物是導(dǎo)致肝功能異常的危險(xiǎn)因素，用藥過程中一旦出現(xiàn)尿色加深、疲勞、厭食、右上腹不適等癥狀，應(yīng)及時(shí)就醫(yī)。

2.肌肉不良反應(yīng)

包括肌痛、肌炎、橫紋肌溶解等，表現(xiàn)為肌肉不適和（或）肌無力，如果連續(xù)檢測肌酸激酶呈進(jìn)行性升高，應(yīng)減少阿托伐他汀劑量或停藥。高齡、肌肉疾病家族史、腎功能不全、甲狀腺功能減退、酗酒、大劑量服用阿托伐他汀等是誘發(fā)肌肉不良反應(yīng)的危險(xiǎn)因素，用藥過程中一旦出現(xiàn)不明原因的肌肉無力、痙攣或疼痛，同時(shí)伴有發(fā)熱和（或）全身不適，應(yīng)立即就醫(yī)。？

3.糖尿病

主要表現(xiàn)為空腹血糖和糖化血紅蛋白升高，空腹血糖升高、高血壓、血脂異常、體重超標(biāo)等是阿托伐他汀引起新發(fā)糖尿病的危險(xiǎn)因素，用藥過程中應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測血糖、血壓和血脂，保持適宜體重。鑒于阿托伐他汀對(duì)心血管疾病的總體獲益遠(yuǎn)大于新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)，因此建議無論是糖尿病高危人群還是糖尿病患者，只要有用藥指征，都應(yīng)該堅(jiān)持服用阿托伐他汀。

4.其他

其他不良反應(yīng)還包括惡心、嘔吐、消化不良、腹瀉、腹痛、胃腸脹氣等消化道癥狀以及頭痛、失眠、眩暈、抑郁等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，大多數(shù)患者耐受性良好。極少數(shù)患者可發(fā)生記憶力減退甚至認(rèn)知功能障礙，但多為一過性，發(fā)生率不高。

為保證安全用藥，患者應(yīng)遵醫(yī)囑使用他汀類藥物。同時(shí)，長期服用阿托伐他汀應(yīng)該嚴(yán)密監(jiān)測血脂，尤其是低密度脂蛋白膽固醇，以及肝功能和肌酶。具體來說，首次服藥者應(yīng)在6周內(nèi)復(fù)查血脂、血清轉(zhuǎn)氨酶和肌酸激酶，如果血脂達(dá)標(biāo)且無藥物不良反應(yīng)，逐步改為6～12個(gè)月復(fù)查1次。如果血脂未達(dá)標(biāo)也無藥物不良反應(yīng)，每3個(gè)月復(fù)查1次；如果治療3～6個(gè)月后，血脂仍未達(dá)標(biāo)，需要增加阿托伐他汀劑量或換用瑞舒伐他汀或聯(lián)合依折麥布等調(diào)脂藥物。每當(dāng)調(diào)整藥物劑量和種類時(shí)，都應(yīng)在治療6周內(nèi)復(fù)查血脂、血清轉(zhuǎn)氨酶和肌酸激酶。此外，非糖尿病患者每6～12個(gè)月復(fù)查1次血糖，尤其是空腹血糖和糖化血紅蛋白。

服藥時(shí)間不限制，進(jìn)餐與否無影響

前面提到，阿托伐他汀等三代他汀可在一天中任意時(shí)間服用。這是因?yàn)椋梭w合成膽固醇的場所在肝臟，肝臟中的羥甲戊二酰輔酶A還原酶的活性具有晝夜規(guī)律，一般在午間活性最低，在半夜活性最高，所以膽固醇在中午合成最少，在半夜合成最多。正是由于這種規(guī)律，洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀等短效他汀需要在睡前服用，經(jīng)過4～5個(gè)小時(shí)，到半夜時(shí)剛好達(dá)到最佳血藥濃度，對(duì)膽固醇的降低程度和幅度均顯著優(yōu)于早上服藥。

但是與這些短效他汀相比，阿托伐他汀屬于強(qiáng)效他汀，調(diào)脂強(qiáng)度和作用時(shí)間都有明顯優(yōu)勢，其半衰期達(dá)到14個(gè)小時(shí)，代謝產(chǎn)物同樣具有很強(qiáng)的調(diào)脂活性，這樣阿托伐他汀的半衰期可延長至20～30個(gè)小時(shí)，睡前或早上服藥療效無顯著差異，所以阿托伐他汀在一天中任意時(shí)間服用均可，且不受進(jìn)餐影響。

低密度脂蛋白膽固醇也被稱為“壞膽固醇”，它是動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的脂質(zhì)核心，是動(dòng)脈粥樣硬化形成和發(fā)展的主要危險(xiǎn)因素。將低密度脂蛋白膽固醇控制在目標(biāo)范圍內(nèi)，可大幅度降低心肌梗死和腦卒中等心腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)，堅(jiān)持服用阿托伐他汀可使低密度脂蛋白膽固醇平均降低25%～50%，低密度脂蛋白膽固醇每降低1mmol/L，主要心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)可降低20%，全因死亡率降低10%，所以即使低密度脂蛋白膽固醇達(dá)標(biāo)，也應(yīng)堅(jiān)持服用阿托伐他汀。

如果隔日服用阿托伐他汀，可能會(huì)影響其血藥濃度，使其調(diào)節(jié)血脂、穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的作用降低，增加心腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。但是如果低密度脂蛋白膽固醇長期達(dá)標(biāo)，如低密度脂蛋白膽固醇控制在1.8mmol/L以下，且維持1年，這種情況可以咨詢醫(yī)生的建議，在醫(yī)生或藥師的指導(dǎo)下實(shí)施隔日服用阿托伐他汀，但要注意至少每3個(gè)月檢測1次低密度脂蛋白膽固醇水平，根據(jù)血脂水平及時(shí)調(diào)整服藥頻次和用藥劑量。

此外，如果服藥期間出現(xiàn)肌痛、抑郁、腹痛等不能耐受的不良反應(yīng)，或者血清轉(zhuǎn)氨酶超過正常范圍上限3倍，也可以在醫(yī)生或藥師的指導(dǎo)下隔日服用阿托伐他汀，并且在6周內(nèi)復(fù)查低密度脂蛋白膽固醇水平，根據(jù)血脂水平及時(shí)調(diào)整用藥頻次和用藥劑量。

同為第三代，“瑞舒”與“阿托”有不同

瑞舒伐他汀和阿托伐他汀一樣都屬于強(qiáng)效他汀，但它們之間也有差異。

首先，在調(diào)脂強(qiáng)度方面，5mg瑞舒伐他汀與20mg阿托伐他汀相當(dāng)，所以瑞舒伐他汀更勝一籌。其次，在穩(wěn)定、縮小動(dòng)脈斑塊方面，對(duì)輕度動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，瑞舒伐他汀和阿托伐他汀均可明顯縮小斑塊體積，延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展，瑞舒伐他汀作用稍強(qiáng)。第三，在抗炎方面，阿托伐他汀和瑞舒伐他汀都有抗炎作用，能降低C反應(yīng)蛋白、白介素-6和腫瘤壞死因子-α等炎癥因子，其中C反應(yīng)蛋白可參與炎癥和動(dòng)脈粥樣硬化的形成，阿托伐他汀降低C反應(yīng)蛋白的幅度更大。總體來說，瑞舒伐他汀調(diào)節(jié)血脂和防治動(dòng)脈粥樣硬化的作用更強(qiáng)。

在安全性方面，阿托伐他汀是親脂性他汀，主要在肝臟代謝，瑞舒伐他汀為親水性他汀，幾乎不通過肝臟代謝，因此阿托伐他汀對(duì)肝臟影響更大，更容易引起肝功能異常，與劑量呈正相關(guān)。瑞舒伐他汀為親水性他汀，主要通過腎臟排泄，更容易引起腎功能異常。此外，有薈萃分析顯示，瑞舒伐他汀肌肉不良反應(yīng)發(fā)生率更高，阿托伐他汀的肌肉安全性更好。總體來說，長期服用阿托伐他汀的安全性和耐受性更好。但每個(gè)人情況都是不同的，如果需要使用他汀類藥物，應(yīng)該在醫(yī)生指導(dǎo)下進(jìn)行選擇，遵醫(yī)囑使用、復(fù)查。

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服用阿托伐他汀，真的不能吃西柚？

使用阿托伐他汀的多為血脂異常患者，需要對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化心腦血管疾病進(jìn)行防治，因此飲食上應(yīng)多吃新鮮的蔬菜、水果、全谷物，適量增加堅(jiān)果的攝入，以橄欖油、菜籽油、花生油等植物油脂為主，避免或減少動(dòng)物內(nèi)臟、肥肉、奶油、黃油等富含飽和脂肪酸的油脂。適量地食用奶制品，如牛奶、酸奶、奶酪等，低脂或脫脂奶制品更好，適量增加深海魚、堅(jiān)果、豆類食品的攝入，每周至少2次。限制牛肉、羊肉、豬肉等紅肉的攝入，以去皮雞肉、鴨肉等禽肉代替，少吃加工的肉制品、熏肉、烤肉等。減少食鹽和糖的攝入，戒除煙酒。

服用阿托伐他汀期間，大多數(shù)水果都是可以正常食用的，但是很多朋友都知道，不能吃西柚或喝西柚汁。這是因?yàn)椋麒种泻需制ぼ铡⑦秽愣顾氐瘸煞郑軌蛞种聘闻K代謝酶的活性，使阿托伐他汀代謝減慢，并加速其吸收，使其血藥濃度升高，增加不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。但這種說法也不盡然，是否會(huì)引發(fā)不良反應(yīng)，還與西柚的食用量有關(guān)，阿托伐他汀說明書顯示，每天飲用1.2L西柚汁，才能顯著增加阿托伐他汀血漿濃度。因此，服用阿托伐他汀期間不需要嚴(yán)格忌西柚，喜歡吃西柚或柚子的朋友于用藥4～5小時(shí)后少吃1～2瓣西柚解解饞，還是可以的。