腫瘤藥學(xué)門診及抗腫瘤治療藥物監(jiān)測的進(jìn)展

王春暉 吳薇 李曉宇 呂遷洲

通信作者：呂遷洲，國家二級教授、主任藥師、博士生導(dǎo)師，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院總藥師，上海市衛(wèi)生系統(tǒng)優(yōu)秀學(xué)科帶頭人（臨床藥學(xué)）。現(xiàn)任上海市藥學(xué)會監(jiān)事長，上海市藥學(xué)會醫(yī)院藥學(xué)專委會名譽(yù)主任委員，中國醫(yī)院協(xié)會藥事管理專委會副主任委員，中國藥學(xué)會科學(xué)傳播專委會副主任委員，海峽兩岸醫(yī)藥學(xué)會醫(yī)院藥學(xué)專委會副主任委員，中國藥品監(jiān)督管理研究會藥品使用監(jiān)管研究專委會副主任委員，世界華人醫(yī)師協(xié)會智慧醫(yī)療專委會副主任委員等社會任職。任《中國臨床藥學(xué)雜志》、《中國藥房》、《今日藥學(xué)》等雜志副主編。近年來獲上海醫(yī)學(xué)科技獎二等獎1項(xiàng)、上海藥學(xué)科技獎三等獎1項(xiàng)。

通信作者：李曉宇，主任藥師、碩士生導(dǎo)師，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院藥劑科主任，復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系副主任。現(xiàn)任中國醫(yī)藥教育協(xié)會藥學(xué)服務(wù)專委會副主任委員，中國醫(yī)療保健國際交流促進(jìn)會臨床藥學(xué)分會副主任委員，中國心胸血管麻醉學(xué)會心血管藥學(xué)專委會常委兼秘書長，中國藥理學(xué)會治療藥物監(jiān)測研究專委會常委兼副秘書長，上海市醫(yī)學(xué)會臨床藥學(xué)專科分會副主任委員等社會任職。任《中國醫(yī)院用藥評價(jià)與分析》副主編、《藥物不良反應(yīng)雜志》、《中南藥學(xué)》等雜志編委。

摘要：隨著新型抗腫瘤藥物和治療方案不斷推陳出新，越來越多的患者轉(zhuǎn)向門診治療。國外腫瘤藥學(xué)門診多年的實(shí)踐已證明藥師可以通過門診提供藥學(xué)服務(wù)發(fā)揮減少或減輕藥物不良反應(yīng)、提高患者用藥依從性、解決藥物治療相關(guān)問題、提高生活質(zhì)量等作用。國內(nèi)目前開設(shè)腫瘤藥學(xué)門診醫(yī)院較少，仍處于起步階段，主要包括醫(yī)師藥師聯(lián)合門診、獨(dú)立專科門診和藥物咨詢門診。收費(fèi)權(quán)和處方權(quán)是制約進(jìn)一步發(fā)展的重要因素。治療藥物監(jiān)測作為重要的用藥監(jiān)測手段已顯示出越來越重要的作用，未來可能在腫瘤藥學(xué)門診發(fā)揮更大作用。

關(guān)鍵詞：腫瘤 藥學(xué)門診 藥物治療相關(guān)問題 治療藥物監(jiān)測

中圖分類號：R969；R979.1文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A文章編號：1006—1533（2022）S2—0136—04

引用本文王春暉，吳薇，李曉宇，等，腫瘤藥學(xué)門診及抗腫瘤治療藥物監(jiān)測的進(jìn)展．上海醫(yī)藥，2022，43（S2）：136-139.

Advances in oncology pharmacy outpatient service and therapeutic drug mon-itoring of anti-tumor drugs

WANG Chunhui，WUWei，LIXiaoyu，LYUQianzhou

（Department of Pharmacy，ZhongshanHospital，F(xiàn)udanUniversity，Shanghai 200032，China）

ABSTRACT With the continuous introduction of novel anti-tumor drugs and treatment regimens，more and more patients turn to outpatient treatment. Years of practice in foreign oncology pharmacy clinics have proved that pharmacists can provide pharmaceutical services to reduce or alleviate adverse drug reactions， improve patients' medication compliance，solve drug- related problems，and improve quality of life. At present，there are few oncology pharmacy outpatient service in China，which are still in its infancy.The main forms include physician-pharmacist joint outpatient service，independent pharmacy outpatient service and drug consultation outpatient service. The right to charge and the right to prescribe are important factors restricting further development. As an important medication monitoring method， TDM has shown an increasingly important role，and may play a greater role in future oncology pharmacy service.

KEY WORDS tumor; pharmacy outpatient service; drug-related problems; therapeutic drug monitoring

1國外腫瘤藥學(xué)門診進(jìn)展

1979年美國藥師在門診根據(jù)體格檢查、藥物不良反應(yīng)和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，評估和調(diào)整抗凝患者治療方案，并經(jīng)過心臟病醫(yī)師審核，可以視為國外建立藥學(xué)門診最早的嘗試。1995年，美國退伍軍人事務(wù)部發(fā)布指南，授予臨床藥師獨(dú)立處方權(quán)，在門診為患者提供抗凝或其他慢病治療服務(wù)。此后，日本、韓國、馬來西亞、沙特阿拉伯、西班牙、法國等各國也陸續(xù)設(shè)立各種專科藥學(xué)門診，如哮喘、糖尿病、高血壓、高脂血癥、疼痛和腫瘤等。藥學(xué)門診服務(wù)內(nèi)容主要包括：與醫(yī)生簽訂協(xié)議協(xié)同管理疾病；解決藥物治療相關(guān)問題（drug-relatedproblems，DRPs）；調(diào)整和優(yōu)化藥物治療方案；監(jiān)測和預(yù)防藥物不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）；提高患者用藥依從性等。

隨著新型抗腫瘤藥物層出不窮，腫瘤患者治療方案不斷更新，接受口服靶向藥物和免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的患者通常無需住院治療，越來越多的患者轉(zhuǎn)向門診治療。2006年美國一項(xiàng)研究2回顧性分析門診臨床藥師通過加藥、停藥或調(diào)整等藥物特異性干預(yù)措施為血液和實(shí)體腫瘤患者解決了疼痛、貧血、便秘／腹瀉和惡心／嘔吐等腫瘤相關(guān)或ADR等問題，說明藥師在腫瘤藥學(xué)門診的環(huán)境中對于患者隨訪和管理可以發(fā)揮巨大的作用。2014年日本的腫瘤化療藥學(xué)門診獲批成為一項(xiàng)新的醫(yī)院醫(yī)療服務(wù)，并被日本全民健康體系所覆蓋，說明腫瘤藥學(xué)門診獲得國家和健康保險(xiǎn)提供者的認(rèn)可]。

由于抗腫瘤藥物普遍存在ADR，因此ADR監(jiān)護(hù)與管理成為腫瘤藥學(xué)門診的重要服務(wù)內(nèi)容。化療引起的惡心和嘔吐如果控制不佳會導(dǎo)致患者生活質(zhì)量下降以及化療方案被迫改變。一項(xiàng)前瞻性干預(yù)研究顯示藥師干預(yù)（審核止吐方案并向患者提供建議）可以降低門診患者延遲性化療引起的惡心和嘔吐的發(fā)生率并提高用藥依從性4]。化療引起的貧血因紅細(xì)胞生成刺激劑的出現(xiàn)而減少了紅細(xì)胞輸注次數(shù)。一項(xiàng)研究顯示藥劑師和醫(yī)生之間達(dá)成合作實(shí)踐協(xié)議，增加對循證實(shí)踐指南的依從性并降低與促紅細(xì)胞生成素藥物治療相關(guān)的成本5]。藥師提出藥物治療建議和提供用藥咨詢可以控制骨質(zhì)疏松癥危險(xiǎn)因素，改善乳腺癌和前列腺癌患者因內(nèi)分泌治療引起的骨質(zhì)流失或骨質(zhì)疏松癥[6]。

影響年輕腫瘤患者治療依從性的因素包括患者情緒（抑郁和自尊）、健康信念（感知的疾病嚴(yán)重程度和脆弱性）和家庭環(huán)境（父母支持和親子和諧）”]。此外，疲勞、食欲不振、多重用藥治療方案、經(jīng)濟(jì)因素等因素都可能影響用藥依從性，使患者難以堅(jiān)持完成抗腫瘤治療。一項(xiàng)回顧性觀察性隊(duì)列研究顯示提供綜合藥物治療管理（medication therapy management，MTM）服務(wù)（包括各種口服抗腫瘤藥物、合并癥治療藥物、癥狀管理）的口服抗腫瘤藥學(xué)門診可有效提供早期干預(yù)，降低用藥不依從性、藥物不良反應(yīng)、藥物相互作用和用藥錯(cuò)誤的發(fā)生率[8]。還有研究顯示通過藥學(xué)門診干預(yù)，接受卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑治療的結(jié)直腸癌患者焦慮水平得以降低]。另一項(xiàng)研究中持續(xù)的藥物干預(yù)幫助患者更深入地了解藥物不良反應(yīng)從而降低口服抗腫瘤藥物治療患者的焦慮水平[10]。

國外腫瘤藥學(xué)門診多年的實(shí)踐已證明藥師可以通過門診提供藥學(xué)服務(wù)發(fā)揮減少或減輕ADR、提高患者用藥依從性、解決DRPs、提高生活質(zhì)量等作用。

2國內(nèi)腫瘤藥學(xué)門診進(jìn)展

相比國外已累積的豐富經(jīng)驗(yàn)，國內(nèi)藥學(xué)門診起步較晚。針對國內(nèi)藥學(xué)門診開展情況的數(shù)項(xiàng)調(diào)研顯示開展率僅為13％～27％[11-13]。2017年7月，國家衛(wèi)計(jì)委于印發(fā)《關(guān)于加強(qiáng)藥事管理轉(zhuǎn)變藥學(xué)服務(wù)模式的通知》”]，建議有條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)可以開設(shè)藥師咨詢門診，為患者提供用藥咨詢和指導(dǎo)。同年，廣東省藥學(xué)會在國內(nèi)發(fā)起并推動藥學(xué)門診的建立，在國內(nèi)最早規(guī)模化開設(shè)藥學(xué)門診，并提出《藥學(xué)門診試行標(biāo)準(zhǔn)》。2019年12月，中國醫(yī)院協(xié)會藥事專業(yè)委員會發(fā)布《醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥學(xué)服務(wù)規(guī)范》[15]，對藥學(xué)門診的基本要求、服務(wù)過程、質(zhì)量控制與評價(jià)改進(jìn)提出指導(dǎo)意見。2021年10月，國家衛(wèi)健委印發(fā)《關(guān)于印發(fā)醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥學(xué)門診服務(wù)規(guī)范等5項(xiàng)規(guī)范的通知》[16]，提出藥學(xué)門診服務(wù)是指藥學(xué)門診服務(wù)是指醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥師在門診為患者提供的用藥評估、用藥咨詢、用藥教育、用藥方案調(diào)整建議等一系列專業(yè)化藥學(xué)服務(wù)，藥學(xué)門診納入醫(yī)療機(jī)構(gòu)門診進(jìn)行統(tǒng)一管理，這也標(biāo)志著藥學(xué)門診作為一項(xiàng)醫(yī)療服務(wù)項(xiàng)目正式獲得國家層面的認(rèn)可。

2020年對全國1395家三甲醫(yī)院的調(diào)查顯示，僅有13家醫(yī)院開設(shè)腫瘤專科藥學(xué)門診。檢索文獻(xiàn)有3家上海的醫(yī)院介紹其腫瘤藥學(xué)門診的模式與成效[17-19]。3家醫(yī)院也恰好分別代表3種腫瘤藥學(xué)門診在國內(nèi)的主要開展形式，即醫(yī)師藥師聯(lián)合門診、獨(dú)立專科門診和藥物咨詢門診。上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院參考美國MTM模式服務(wù)要點(diǎn)，由藥師與醫(yī)師共同組成治療團(tuán)隊(duì)，為門診腫瘤患者提供診療服務(wù)。發(fā)現(xiàn)并處理97例次DRPs，其中解決完成88例次（90.7％）；記錄并處理患者ADR244例次，238例次（97.5％）經(jīng)藥師干預(yù)后改善；處理患者其他伴發(fā)疾病619例次7]。復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院則為獨(dú)立腫瘤藥學(xué)門診，由藥師獨(dú)立出診，接診64例患者（85例次）。提供的藥學(xué)服務(wù)包括藥品不良反應(yīng)鑒別與處理（49例次）、特殊患者治療方案制定與評估（35例次）、藥物相互作用警示與建議（27例次）、治療藥物重整（20例次）、治療藥物監(jiān)測（therapeuticdrug monitoring，TDM）（5例次），藥師為40例次患者提供多項(xiàng)藥學(xué)服務(wù)[18]。復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院以臨床藥師工作站與智能用藥助手應(yīng)用軟件為主要工具，通過智能化與信息化手段，將傳統(tǒng)腫瘤藥學(xué)咨詢門診單一場景拓展至涵蓋線上和線下的患者用藥全程化服務(wù)（包括用藥宣教、居家管理、藥學(xué)路徑管理、藥學(xué)隨訪監(jiān)護(hù)、用藥咨詢等）[19]。

目前制約國內(nèi)腫瘤藥學(xué)門診進(jìn)一步推廣和發(fā)展，吸引更多患者就診的因素主要在于收費(fèi)權(quán)和處方權(quán)。調(diào)查顯示目前我國收費(fèi)藥學(xué)門診仍不到總數(shù)的40％[11-12]，免費(fèi)藥物咨詢門診門庭若市，而收費(fèi)藥學(xué)門診門可羅雀，提示一方面對我國民眾的用藥安全及藥師服務(wù)的作用科普仍不夠，另一方面門診藥學(xué)服務(wù)的推進(jìn)亟需醫(yī)保政策的扶持3，只有“開源”（加強(qiáng)宣傳）和“節(jié)流”（納入醫(yī)保）雙管齊下才可能有效改善目前的狀況。而藥師沒有處方權(quán)的現(xiàn)實(shí)情況短期內(nèi)恐怕難以改變，但通過醫(yī)師藥師聯(lián)合門診或擬定協(xié)定處方可以在限定范圍內(nèi)使藥師擁有部分與監(jiān)護(hù)用藥安全密切相關(guān)的檢驗(yàn)和檢查處方權(quán)限。

在實(shí)踐中，無論是藥品不良反應(yīng)鑒別與處理，還是特殊患者治療方案制定與評估，亦或是藥物相互作用警示與建議等可以發(fā)揮藥師專業(yè)特長的藥學(xué)服務(wù)，TDM作為重要的用藥監(jiān)測手段已顯示出越來越重要的作用。

3抗腫瘤治療藥物監(jiān)測進(jìn)展

傳統(tǒng)化療藥物大多根據(jù)患者體表面積或體重給藥，目前對此類細(xì)胞毒性藥物進(jìn)行TDM的主要目的是為了延緩ADR出現(xiàn)時(shí)間，減輕ADR程度和減少嚴(yán)重ADR發(fā)生率。氟尿嘧啶治療窗范圍較窄并具有非線性藥動學(xué)消除特征，藥-時(shí)曲線下面積（area under concentration-time curve，AUC）與其毒性顯著相關(guān)，被研究者普遍接受的氟尿嘧啶理想治療窗為20～30mg·h·L-1，可降低腹瀉、骨髓抑制、口腔黏膜炎等ADR發(fā)生率[20]。紫杉醇個(gè)體差異大并具有非線性藥動學(xué)消除特征，藥物暴露時(shí)間與其毒性（中性粒細(xì)胞減少、神經(jīng)毒性）密切相關(guān)，但血藥濃度閾值定為0.05μmol／L還是0.1μmol／L仍有爭議[21]。甲氨蝶呤延遲排泄顯著增加ADR發(fā)生率和嚴(yán)重程度，因此需要通過TDM指導(dǎo)亞葉酸急救，目前國內(nèi)主流推薦24h濃度＜10μmol／L，48h濃度≤1.0μmol／L，72 h濃度＜0.1μmol／L[22-23]

針對特點(diǎn)基因突變的靶向藥物不斷獲批，日漸成為抗腫瘤治療的主要武器。小分子酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKIs）目前說明書和指南大多推薦按固定劑量給藥，但研究已表明TKI藥代動力學(xué)個(gè)體差異較大，根據(jù)TDM結(jié)果調(diào)整給藥劑量較之固定劑量給藥能避免劑量不足導(dǎo)致疾病進(jìn)展，提高治療效果[24]。不可切除或轉(zhuǎn)移性胃腸間質(zhì)瘤患者伊馬替尼穩(wěn)態(tài)谷濃度（Css）與治療效果顯著相關(guān)，Css＜1100ng／mL時(shí)，疾病進(jìn)展時(shí)間更短，客觀緩解率更低[（25]。AUC是表征達(dá)沙替尼暴露的最佳PK參數(shù)，但可操作性較差。血藥峰濃度（Cmax），尤其是2h濃度（C2）監(jiān)測在臨床上更可行，維持較高水平的C2（≥50ng／mL）被認(rèn)為可以確保臨床療效并降低耐藥風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)達(dá)沙替尼導(dǎo)致的胸腔積液發(fā)生率與其穩(wěn)態(tài)血藥谷濃度（Cp）密切相關(guān)，保持相對較低的C。水平（2～5ng／mL）可降低暴露于胸腔積液的風(fēng)險(xiǎn)[26]。

單克隆抗體屬于大分子生物制品，體內(nèi)藥動學(xué)特征比小分子藥物更復(fù)雜，大多數(shù)單抗藥物的表觀分布容積較小，主要存在于血液中。單克隆抗體與靶標(biāo)抗原結(jié)和抗藥抗體的結(jié)合會影響藥物其PK／PD特性，導(dǎo)致其表現(xiàn)為非線性藥動學(xué)特征。單克隆抗體的免疫原性除了對藥動學(xué)的影響，抗藥抗體中有一類中和性抗體會增加藥物清除，降低藥效。通過TDM進(jìn)行劑量優(yōu)化可以為單克隆抗體精準(zhǔn)治療提供參考[27]。此外，已有超過百種生物類似藥獲批上市，需要對生物類似藥和參照藥之間的安全性、有效性、免疫原性進(jìn)行相似性評價(jià)，TDM是一種可行的手段。

目前抗腫瘤治療藥物TDM仍存在一些問題有待解決，比如血藥濃度和實(shí)體瘤腫瘤組織藥物濃度的相關(guān)性，多藥聯(lián)合治療腫瘤時(shí)相互作用對量效關(guān)系的影響，多次采血患者依從性不佳是否有可替代指標(biāo)，現(xiàn)有研究多為歐美人群數(shù)據(jù)對國內(nèi)人群的適用性等。

參考文獻(xiàn)

[1]馬葵芬，陳奕何，姜賽平，等．國外藥師門診的開設(shè)及作用評價(jià)[J]．中國藥學(xué)雜志，2018，53（1）：76-80．

[2]ShahS，DowellJ，Greene S. Evaluation of clinical pharmacy services in a hematology/oncology outpatient setting[J].Ann Pharmacother，2006，40（9）：1527-1533.

[3]YamadaK，Nabeshima T. Pharmacist-managed clinics for pa- tient education and counseling in Japan： current status and future perspectives[J].J Pharm Health Care Sci，2015，1（1）：2-9.

[4]Caracuel F， Ba?os ?， Herrera MD， et al. Influence of phar- maceutical care on the delayed emesis associated with che- motherapy[J].Int J Clin Pharm，2014，36（2）：287-290.

[5]GilreathJA，SageserDS，Jorgenson JA， et al. Establishing an anemia clinic for optimal erythropoietic-stimulating agent use in hematology-oncology patients[J].J Natl ComprCancNetw， 2008，6：577-584.

[6]Michaud LB. Managing cancer treatment-induced bone loss and osteoporosis in patients with breast or prostate cancer [J].Am J Health Syst Pharm，2010，67（7 Suppl 3）：S20-S30.

[7]KondrynHJ，EdmondsonCL，HillJ，etal.Treatment non-ad- herence in teenage and young adult patients with cancer. Lancet Oncol， 2011，12（1）：100）-108.

[8]WongSF，BounthavongM，NguyenC，etal.Implementation and preliminary outcomes of a comprehensive oral chemo- therapy management clinie[J].Am J Health Syst Pharm， 2014，71（11）：960-965.

[9]MaeY，YokokawaT，KawakamiK，et al. Usefulness of phar- maceutical outpatient clinic in XELOX therapy[J]. Jpn J Pharm Health Care Sci，2011，37（11）：611-615.

[10] Kimura M， Go M， Iwai M， et al.Evaluation of the role and usefulness of a pharmacist outpatient service for patients un- dergoing monotherapy with oral anti-cancer agents[J].J On- col Pharm Pract，2017，23（6）：413-421.

[11]張昕怡，萬青，唐寧佳，等．全國三甲醫(yī)院藥學(xué)門診開設(shè)情況網(wǎng)上調(diào)查[J]．中國藥學(xué)雜志，2021，56（10）：849-853．

[12]鄭婷婷，邵曉楠，吳岢非，等．我國醫(yī)院藥學(xué)門診現(xiàn)狀調(diào)查及對策研究[J]．中國醫(yī)院，2020，24（2）：5-7

[13]周博雅，田月，韓容，等．中國藥學(xué)服務(wù)門診開展及收費(fèi)現(xiàn)狀調(diào)查與分析[J]．藥品評價(jià)，2017，14（2）：8-13．

[14]國家衛(wèi)生計(jì)生委辦公廳，國家中醫(yī)藥管理局辦公室．關(guān)于加強(qiáng)藥事管理轉(zhuǎn)變藥學(xué)服務(wù)模式的通知[EB／OL]．（2017-07-12）[2022-09-01].http：//www.nhc.gov.cn/yzygj/s7659/201707/b44339ebef924f038003e1b7dca492f2.shtml.

[15]甄健存，陸進(jìn)，梅丹，等.醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥學(xué)服務(wù)規(guī)范[J].醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2019，38（12）：1535-1556．

[16]國家衛(wèi)生健康委辦公廳.國家衛(wèi)生健康委辦公廳關(guān)于印發(fā)醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥學(xué)門診服務(wù)規(guī)范等5項(xiàng)規(guī)范的通知[EB／OL]．（2021-10-13）[2022-09-01].http：//www.nhc.gov.cn/yzygj/s7659/202110/f76fc77acd87458f950c86d7bc468f22.shtml.

[17]徐嶸，王永剛，趙新才，等．腫瘤藥學(xué)門診規(guī)范化建設(shè)實(shí)踐與成效[J]．藥學(xué)服務(wù)與研究，2021，21（6）：433-436；445．

[18]王春暉，許青，李曉宇，等.開設(shè)獨(dú)立腫瘤藥學(xué)門診的探索與實(shí)踐[J]．上海醫(yī)藥，2022，43（5）：4-7；23．

[19]顧連榮，朱斌，汪豐．智慧腫瘤藥學(xué)門診的建設(shè)與探討．中國臨床藥學(xué)雜志，2020，29（4）：302-305．

[20]張娟，吳東媛，劉鐸，等．5-FU治療藥物監(jiān)測現(xiàn)狀及其與結(jié)直腸癌化療毒性相關(guān)性的研究進(jìn)展[J]．中國藥房，2018，29（12）：1724-1728.

[21]滕雪，吳東媛，劉爽，等．紫杉醇的治療藥物監(jiān)測研究進(jìn)展[J]．中國藥房，2014，25（48）：4598-4601．

[22]吳東媛，劉鐸，董梅.我國甲氨蝶呤血藥濃度監(jiān)測文獻(xiàn)分析[．中國藥房，2016，27（33）：4665-4667．

[23]SongZW，HuY，LiuS，etal.Medication therapy of high- dose methotrexate： An evidence-based practice guideline of the Division of Therapeutic Drug Monitoring，Chinese Phar- macological Society[J].Br J Clin Pharmacol，2022，88（5）：2456-2472.

[24] Verheijen RB， Yu HX， Schellens JHM， et al. Practical recom- mendations for therapeutic drug monitoring of kinase inhibi- tors in oncology[J].ClinPharmacol Ther，2017，102（5）：765-776.

[25]張玉，繆麗燕，胃腸間質(zhì)瘤靶向藥物的治療藥物監(jiān)測中國專家共識[J]．中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2021，41（20）：2041-2049．

[26] He SY，BianJL，ShaoQH，et al. Therapeutic drug monitor- ing and individualized medicine of dasatinib： focus on clini- cal pharmacokinetics and pharmacodynamics[J]. Front Phar- macol，2021，12：797881.

[27]朱瑞芳，丁肖梁，繆麗燕．單克隆抗體藥物的治療藥物監(jiān)測研究進(jìn)展[J]．中國藥學(xué)雜志，2018，53（20）：1714-1717．

（收稿日期：2022-09-08）