新型抗腫瘤藥物研發／生產的科學監管

王佳靜 曹萌 張景辰

通信作者：張景辰，博士，上海藥品審評核查中心副主任，國家藥典委員，國家組長級藥品檢查員，中國藥學會藥物分析委員會委員，《中國醫藥工業雜志》青年編委，曾擔任國家藥品審評中心外聘審評員，上海市仿制藥質量和療效一致性評價辦公室工作小組成員。關注藥品監管科學方面的研究，申請一項專利，并在國內外雜志上發表30多篇文章。

摘要：新型抗腫瘤藥一直是新藥研發最為活躍也集中度最高的領域，這類小分子靶向藥物和大分子單克隆抗體藥物在給患者提供積極有效治療方案的同時，也面臨著靶點過于集中導致的研發扎堆以及臨床試驗科學性屢受質疑等諸多問題；另一方面，近年來不斷涌現的細胞和基因治療技術、新型遞送技術等創新技術，升級定義了“新型抗腫瘤藥物”的概念，引發了全球新一輪的研發熱潮。如何鼓勵源頭創新、合理引導此類藥物研發方向和藥物臨床試驗的科學開展，如何正面迎接這些新興技術對原有的監管框架要求和技術評價體系的挑戰，進而科學評價和監管此類新興技術產品，是全球藥品監管部門近年來一直探索的問題。本文通過對于全球新型抗腫瘤藥物研發和生產現狀和面臨問題的分析，梳理目前國內外監管部門應對此類挑戰的技術層面科學監管措施和思路，以期為后續新型抗腫瘤藥物的研發和生產提供一定的方向性建議，也為監管科學研究提供借鑒和參考。

關鍵詞：新型抗腫瘤藥物 科學監管 新興技術 研發與生產 監管科學

中圖分類號：R95；R979.1文獻標志碼：A文章編號：1006—1533（2022）52—0121—05

引用本文王佳靜，曹萌，張景辰，新型抗腫瘤藥物研發／生產的科學監管［J1．上海醫藥，2022，43（S2）：121—125．

Scientific regulation on research and development and manufacturing of newanti-tumor drugs

WANG Jiajing，CAOMeng，ZHANNGJingchen

（Shanghai Center for Drug Evaluation and Inspection，Shanghai 201210，China）

ABSTRACT New anti-tumor drugs have always been the most active and concentrated field of new drug research and development. While providing patients with positive and effective treatment，small molecule targeted drugs and monoclonal antibody drugs are also faced with problems，such as the over-concentration of R&D and the questioning of the scientificity of clinical trials.On the other hand，innovative and even revolutionary technologies such as new delivery technologies，cell and gene therapy technologies that have emerged in recent years，triggering a new round of global research and development boom. How to scientific guide the research and development direction of such drugs and drug clinical trials， and how to face the challenges of these emerging technologies to the original regulatory framework requirements and technical evaluation system. These are issues for the global regulatory authority.Through the analysis of the current problems of the global R&D and production of new anti-tumor drugs， this paper review the current scientific regulatory measures and ideas of domestic and international regulatory authorities to deal with such challenges， with a view to providing some suggestions for the subsequent development and production of new anti-tumor drugs.

KEY WORDSnew anti-tumor drugs; scientific regulation; novel technologies; research and development; manufacturing;regulatory science

惡性腫瘤是全球公認的最為嚴重的公共衛生挑戰之一，WHO國際癌癥研究機構（International Agency for Research on Cancer，IARC）發布的數據顯示，2020年全球新發癌癥病例1929萬例，WHO預計，2040年全球的癌癥患者總數將達到2750萬，1630萬患者將因此去世。2022年拜登重新啟動了癌癥登月計劃（2），主攻免疫療法及相關組合療法、癌癥疫苗、治療兒童癌癥的新方法、加強數據共享等六大方向，其目標是在未來25年內將癌癥死亡率降低50％，改善癌癥患者及其家人的生活和癌癥生存體驗。據國家癌癥中心·中國醫學科學院腫瘤醫院發布的《2020年度報告》數據，我國總體癌癥5年生存率只有40.5％，而發達國家如美國則達到了66％，可見在癌癥治療水平方面我國與發達國家之間的差距還很明顯。因此我國《“健康中國2030”規劃綱要》3]指出，要推進健康保障等重大科技項目和重大工程，實現生物醫療等關鍵技術突破，到2030年，總體癌癥5年生存率提高15％。

1新型抗腫瘤藥物定義

隨著近年來分子生物學、癌癥基因組學和免疫組學的成就，靶向療法和免疫療法成為繼手術和放化療后的另外兩大癌癥治療支柱，將惡性腫瘤的治療帶入精準醫療的時代。在《新型抗腫瘤藥物臨床應用指導原則》（2021年）中，新型抗腫瘤藥物被定義為小分子靶向藥物和大分子單克隆抗體藥物。小分子靶向藥物的研發起步早于大分子單抗，由于其分子小，可以更好地結合更廣泛的胞內和胞外靶點，毒副作用較小，對多種惡性腫瘤具有顯著療效，以表皮生長因子受體（EGFR）為首的一系列小分子靶向藥物近十幾年來已成為抗腫瘤新藥的主流之一[5]。大分子單抗則根據其作用機制主要分為兩類，即單克隆抗體靶向藥（如曲妥珠單抗、尼妥珠單抗、西妥昔單抗等）和免疫檢查點抑制劑（PD-1單抗、PD-L1單抗、CTLA-4單抗等）。PD-1／PD-L1和 CTLA-4原理的發現者還斬獲了2018年的諾貝爾生理學和醫學獎[6]。

上述抗腫瘤藥物概念主要集中在臨床應用領域，但對于產業界，尤其是研發領域，新型抗腫瘤藥物的定義顯然廣泛得多。其中最具代表性的就是細胞與基因治療（cell and gene therapy，CGT）技術。2017年8月30日， FDA加速批準了全球首個嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）治療藥物Tisagenlecleucel，其商品名為Kymriah，用于治療25歲以下急性淋巴細胞白血病的復發性或難治性患者]。同年，原國家食品藥品監督管理總局發布《細胞治療產品研究與評價技術指導原則（試行）》[8]，明確了細胞治療產品按照藥品研發及注冊申報。至此，腫瘤領域的細胞治療產品正式加入廣義的新型抗腫瘤藥物隊列。2021年6月和9月，復星凱特和藥明巨諾分別有一款用于腫瘤治療的CAR-T細胞治療產品獲得批準，意味著中國迎來CAR-T細胞治療產品上市元年。另外，在全球CGT領域，CAR-NK也是非常具有潛力的研究領域之一。除了CGT外，還有抗體偶聯藥物（ADC）、溶瘤病毒等等，都是生物制藥領域近年來大熱的方向，如2015年，安進公司的首個溶瘤病毒類產品Imlygic（talimogenelaherparepvec；T-VEC）由FDA批準上市。還有另一大類抗腫瘤藥物，也可歸為廣義上的新型抗腫瘤藥物，這類藥物憑借先進的遞送系統，采用主動靶向、納米遞藥、受體介導、外泌體[9！等手段使得一些抗腫瘤藥物能夠克服生理病理屏障，實現靶組織／細胞的高效富集和減毒增效，以改良型新藥的形式在腫瘤治療領域發揮重要作用。綜上，我們認為“新型抗腫瘤藥物”是個隨著全球生物醫藥領域科技水平的進步不斷更新的動態概念。

2新型抗腫瘤藥物面臨的問題

2.1同質化嚴重，賽道擁擠

近年來我國新型抗腫瘤藥物研發領域以me too、mefollow為主的研究遠遠多于first in class或best in class類型的研究，這已是公認的事實。CDE發布的《中國新藥注冊臨床試驗進展年度報告（2021年）》[12]也顯示，近3年來臨床試驗的適應證、作用靶點扎堆抗腫瘤領域。2021年化藥新藥臨床試驗數量前10位品種中有7種是抗腫瘤藥物，從作用靶點看，排名前4的靶點PD-1、PD-L1、HER2、EGFR的藥物適應證全集中在抗腫瘤領域，而其中進入II期的PD-1和PD-L1占比甚至分別達到了43％和31％。適度的細分領域多樣化的賽道競爭是各方樂見的好事，既可激發研發活力、推動產業進步，又可一定程度上促進藥品價格下調而使得患者受益，但偽創新、一哄而上、低水平重復建設等問題也還是要引起相關各界的高度關注。

2.2臨床研究水平有待進一步提高

我國最近十幾年尤其是2015年藥品審評審批制度改革的規范化發展后，臨床研究能力有了長足的進步，但也應該清楚地認識到，我國臨床試驗正經歷仿制藥-創新藥的過渡階段，以新型抗腫瘤藥為代表的臨床研究水平與先進國家相比還存在不小差距。如臨床試驗設計前瞻性不夠、早期探索性研究的水平不足，科學工具在臨床試驗尤其是早期試驗階段的運用不夠，試驗終止／調整的預先考量不充分，對特殊人群的關注度缺乏等；在關鍵臨床階段，存在對于對照藥的選擇不合理、單臂試驗和真實世界研究的理解不到位、臨床終點的選擇和判斷不科學、國際多中心臨床的參與度和存在感不強、先進研究模式／工具的運用起步較晚、受試人群選擇的科學性的欠缺等一系列問題。

臨床研究是創新藥研發最為關鍵的環節之一，是將癌癥的生物學驅動因素轉化為治療機會的決定性階段，為藥品安全性和有效性提供最具信服力和可靠性的證據。如果臨床研究水平不能進一步提高，接軌國際，順應目前腫瘤慢病化的趨勢，不僅可能對我國新藥，特別是抗腫瘤藥物研發產業的良性高效發展造成影響，更會在諸多科學倫理問題上不斷受到質疑。

2.3飛速發展的新興技術給監管部門帶來諸多挑戰

創新是研發的根本，近年來不斷涌現的細胞和基因治療技術、新型遞送技術等創新技術，升級定義了“新型抗腫瘤藥物”的概念和監管評價認知，引發新一輪的研發熱潮，全球藥物研發格局由此發生巨大變革。以CAR-T細胞治療技術為例，其不同于化學藥品和一般生物制品，在產品制備、工藝復雜程度、體內生物學特性及安全性風險、個體化應用等特性上均與現有其他藥品存在顯著差異，在監管方面存在諸多挑戰和不確定性關鍵點[13]。面對這類生命科學研究最前沿的應用技術領域，無論是學術界、產業界還是監管部門，都處于對基礎理論研究、轉化研究和臨床應用的規律認識尚不完全充分的階段。如何面對患者需求，鼓勵源頭創新、合理地引導此類藥物研發方向和藥物臨床試驗的科學開展，如何正面迎接這些新興技術對原有的監管框架要求和技術評價體系的挑戰，進而科學地評價和監管此類新興技術產品，是全球藥品監管部門近年來一直面臨的巨大挑戰。

3監管部門的科學監管措施3.1監管制度的科學優化

監管部門在加強頂層設計、統籌資源調動、發揮導向作用，提供政策指導支持等方面發揮著核心作用。首先，我國相繼出臺了《藥品管理法》、《疫苗管理法》、《藥品注冊管理辦法》、《藥品生產監督管理辦法》等，搭建起新時代藥品監管法制體系，實現法律制度的升級換代，努力適應新時代藥品產業高質量發展和藥品監管高效能治理的需要。

其次，在2015年《關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》拉開我國藥品審評審批制度改革帷幕之后，國家藥審中心在上述法規辦法的框架下，通過優化程序，加強與申請人的技術溝通，比如對納入突破性治療藥物程序的創新品種，CDE采取早期介入、研審聯動這種有別于傳統研發-申報-審評-審批的新型流程，使得申請人可享受滾動提交資料的特殊待遇，同時也意味著CDE可能參與從I期到II期臨床試驗及上市申報全部階段，申請人可以在臨床研發階段科學性方面得到權威技術機構更為有效的引導和幫助[14]

最后，CDE從2020年開始嘗試通過發布新藥注冊臨床試驗進展年度報告，及時統計公布相關審評審批數據，從藥物類型、品種及靶點特征、適應證、申辦者類型、特殊人群試驗、啟動耗時和完成情況等角度對臨床試驗的總體趨勢變化、主要特點、突出問題等進行匯總分析，引導業界合理布局研發方向，避免不必要的研發和審評資源浪費。

3.2大力推行監管科學研究

監管科學是藥品監管部門應用的，引領、規范、保障和服務監管的一門新興科學（5]，是自然科學和社會科學深度融合的科學，是基礎理論研究、應用研究和轉化研究的綜合體現。涉及新型抗腫瘤藥物的監管科學研究歷來備受全球監管部門重視。如美國政府提出的《21世紀治愈法案》、奧巴馬的“精準醫療計劃”、拜登的“癌癥登月計劃”等都從頂層設計的角度對以患者為中心、真實世界數據、精準個體化治療等方面進行了要求。EMA發布的《監管科學2025戰略》更是通過提出涉及細胞與基因療法、藥械組合產品、新型臨床試驗設計、真實世界數據、大數據及人工智能5個具體戰略行動，旨在建立一個更具適應性的鼓勵藥物創新監管體系。

2017年我國正式加入ICH，不僅意味著產業界需要接軌全球先進監管要求，對我國監管部門來說也是一次重要的監管理念和監管方式全面向國際接軌的調整。通過及時引入監管的新理念、新方法、新工具和新標準，國家局在2019年4月啟動“中國藥品監管科學行動計劃”，前兩批的重點研究任務中納入多項與細胞和基因治療產品、納米類創新藥物等前沿技術相關的科學評價與監管研究內容，體現出國家對新興生物醫藥產業發展，以及相關監管和評價體系建設的高度重視。各級監管層面對于新方法、新工具和新標準的研究工作也是開展得如火如荼，制藥企業在加快藥物研發、提高研發效率、規范研發和生產行為等方面發揮著重要作用。

3.3采用以患者為中心的監管科學新方法

患者的參與是將患者的需求融入新藥研發、監管政策路徑中的重要策略，監管部門、醫院、產業界都需要傾聽患者的聲音。“以患者為核心”這一理念在美國政府2015年的《21世紀治愈法案》已有提及[16]，FDA近年也積極推行以患者為中心的藥物開發模式，ICH從2016年開始重點著手“以患者為核心”的具體工作，我國加人ICH后也加緊布局開展相關研究工作。

以患者為中心，是一種系統性的方法，是監管科學中“新方法”的一種具體的、系統性的體現。2021年11月19日CDE正式發布的《以臨床價值為導向的抗腫瘤藥物臨床研發指導原則》（1-18]，以抗腫瘤藥物臨床研發為切入點在我國首次正式提出“以患者為中心”、“以臨床價值為導向”的監管理念和監管方向，對我國生物醫藥行業產業分化，對臨床試驗機構的臨床試驗科學研究、對藥品監管部門的監管思路均會產生重要影響。

該指導原則從研發理念和科學方法考量的角度對臨床研究提出了全面、系統的科學要求。以“患者為核心”在臨床研究中的主要體現就是“以臨床價值為導向”。隨著科技水平的提高，癌癥正向著慢病化的方向發展，從試驗設計之初，就要從臨床價值、患者獲益、安全有效等方面設計臨床試驗方案。傳統的抗腫瘤藥物的有效性為首要關注點的思路可能要轉變到對藥品安全性、治療體驗、患者生存質量上來，關注患者實際需求應該成為首要的研發導向，要以為患者提供更優的治療選擇為最高目標。指導原則還提出，要重視早期探索性研究，鼓勵采用高效的臨床試驗設計提高抗腫瘤藥物的臨床研發進度，為正式研究進行劑量探索、受試對象探索，以采取富集策略提高精準治療的效率，預設決策閾值和期中分析，減少腫瘤患者這類特殊受試者的無效暴露，保障其權益。在關鍵臨床階段，不僅對單臂試驗和真實世界研究的應用范圍研究進行了闡述，而且鼓勵通過引入新的治療終點“患者報告結局”（patient reported outcome， PRO），來捕捉傳統評價指標總生存期（OS）和無進展生存期（PFS）等無法全面反映的患者治療體驗和臨床獲益，以及抗腫瘤治療對腫瘤患者生活質量的影響[19]。指導原則還提到了對于腫瘤受試者在確保數據質量的同時，可采用去中心化臨床試驗（DCT）模式。最后，指導原則還提到了當前的抗腫瘤藥物領域研發關注點都高度扎堆于熱門靶點，而忽視了改良給藥途徑和藥品劑型，以及對罕見病適應證的探索，從而引導研發轉向改良型新藥研發。

該指導原則向業界傳遞了國家在整個創新研發、審批、準入的鏈條中都將著重考慮“以患者為中心”、“以臨床價值為導向”的核心價值。進一步促進和引導了產業研發品種和方向的分化，引導企業從fast-follow朝smart-follow 及 first in class方向努力。事實上如 PROTEC、KRASG12C、ADC等當今國際前沿熱門研究方向上，我國研發進展并不遜于其他先進國家，也從側面顯示隨著更為科學的監管措施出臺，我國整個生物醫藥產業的健康、有序、合理、高效、國際化都在朝著積極的方向發展。

3.4指南、標準先行，發揮科學監管重要作用

指南和標準是監管科學研究成果轉化的重要輸出形式。如ICHQ系列中非常重要的《Q12藥品生命周期管理指導原則》就為上市后藥品變更和監管提供了新方法和新理念。在新型抗腫瘤藥物領域，針對藥品全生命周期內的共性問題和特殊試驗設計科學性問題發布了多項重磅指導原則，為業界提供了重要技術支撐。如為指導臨床研究工作，發布了以精準醫療、增強早期探索性臨床研究的科學性、提高臨床試驗效率、指導關鍵臨床階段科學開展為主要目的的《抗腫瘤藥聯合治療臨床試驗技術指導原則》、《生物標志物在抗腫瘤藥物臨床研發中應用的技術指導原則》、《抗腫瘤藥首次人體試驗擴展隊列研究技術指導原則》、《真實世界證據支持藥物研發與審評的指導原則》、《單臂試驗支持上市的抗腫瘤藥進入關鍵試驗前臨床方面溝通交流技術指導原則》、《單臂試驗支持上市的抗腫瘤藥進入上市許可申請前臨床方面溝通交流技術指導原則》（201、《抗腫瘤藥物臨床試驗終點技術指導原則》等多項指導原則。除臨床研究部分外，國家在非臨床研究階段發布了《模型引導的藥物研發技術指導原則》、《群體藥代動力學研究技術指導原則》、《藥物免疫原性研究技術指導原則》等多項重要技術文件。在個藥和前沿技術方面發布了《細胞治療產品研究與評價技術指導原則（試行）》、《免疫細胞治療產品臨床試驗技術指導原則》、《溶瘤病毒產品要學研究與評價技術指導原則》、《晚期結直腸癌新藥臨床研究設計指導原則》[21]等一系列指導原則。國家局在加入ICH后迅速與國際接軌，通過加大指導原則制修訂力度，進一步提高了國內監管機構和產業界對先進經驗和理念的認識，為新型抗腫瘤藥物的研發提供了重要技術指導，為推動國內藥品創新提供扎實的實踐指導。

本文通過對于全球新型抗腫瘤藥物研發和生產現狀和面臨問題的分析，梳理目前國內外監管部門應對此類挑戰的技術層面科學監管措施和思路，以期為后續新型抗腫瘤藥物的研發和生產提供一定的方向性建議，也為監管科學研究提供借鑒和參考。

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（收稿日期：2022-08-23）