窄治療指數藥物對新型抗腫瘤藥物安全使用的提示

陳志東，副主任藥師。長期從事抗菌藥物臨床應用監測和藥品不良反應監測等工作?，F任中國衛生信息學會健康醫療大數據醫療質量管理與監督專業委員會委員、上海醫藥行業協會標準化技術專業委員會委員和《上海醫藥》雜志編委。以第一作者發表學術論文48篇，擔任《上海醫藥》雜志2020年增刊2《窄治療指數藥物文獻匯編》執行主編，參編國家衛生健康委員會《中國抗菌藥物管理和細菌耐藥現狀報告》（2018、2019、2020、2021年）。

摘要：我國將小分子靶向藥物和大分子單克隆抗體類藥物稱為新型抗腫瘤藥物，這類藥物同樣具有安全性差的特點，有些已被列為窄治療指數藥物。本文探討窄治療指數藥物對新型抗腫瘤藥物安全使用的提示。

關鍵詞：窄治療指數藥物 新型抗腫瘤藥物 安全使用

中圖分類號：R969.3；R979.1文獻標志碼：A文章編號：1006—1533（2022）S2—0092—07

引用本文陳志東．窄治療指數藥物對新型抗腫瘤藥物安全使用的提示［J］．上海醫藥，2022，43（S2）：92—98．

Warnings of narrow therapeutic index drugs for safe use of novel antineoplastic drugs

CHEN Zhidong

（Department of Pharmacy，The Sixth People's Hospital，Shanghai Jiao Tong University School of Medicine，Shanghai 200233，China）

ABSTRACT In China，small-molecule targeted drugs and large-molecule monoclonal antibodies are all called novel antineoplastic drugs，which have the characteristics of poor safety，and some have been listed as narrow therapeutic index drugs. This article discusses the warnings of narrow therapeutic index drugs for safe use of novel antineoplastic drugs.

KEY WORDS narrow therapeutic index drugs;novel antineoplastic drugs;safe use

美國FDA將窄治療指數藥物（narrow therapeutic index drugs，NTIDs）定義為用藥劑量或血藥濃度出現微小的差異就可能導致嚴重治療失敗和／或嚴重不良反應（危及生命或持續的嚴重傷殘）的藥物（?？鼓[瘤藥物由于毒性大、安全性差，大多被列為NTIDs2，而我國所稱的新型抗腫瘤藥物（novel antineoplastic drugs， NADs），即小分子靶向藥物和大分子單克隆抗體類藥物，都屬于分子靶向藥物，在我國上市時間短、用藥經驗少，已被我國《抗腫瘤藥物臨床應用管理辦法（試行）》列為限制使用級抗腫瘤藥物4]。盡管NADs有別于傳統的細胞毒性藥物，但多重用藥、多重不良反應、安全性差仍是NADs治療中的突出共性問題。統計資料顯示，腫瘤靶向治療能明顯增加嚴重不良反應和致死風險5]。我國一項研究也顯示，靶向藥物在治療癌癥92患者時，不良反應發生率高達61.0％，其中嚴重不良反應發生率占37.9％，而且68.6％的不良反應持續時間超過1個月。目前，NADs的安全性問題已引起多方共同關注。我國從2018年起已連續4年發布、更新《新型抗腫瘤藥物臨床應用指導原則》，WHO已將“用藥安全”和“避免用藥傷害”作為2022年世界患者安全日的主題和口號（7）。本文結合NTIDs的特點來探討NADs的安全使用，供臨床參考。

1 NTIDs與NADs

與FDA對NTIDs的定義有所不同，2020年版《中國藥典》認為，應從臨床角度考慮，根據具體情況決定一種活性物質是否為NTIDs[8]。由于NTIDs的安全性問題“與生俱來”，事關腫瘤患者的用藥安全和生活質量，因此關注NTIDs的安全性問題尤為必要。2020年12月，《上海醫藥》雜志就組織國內30多位專家編輯出版了《窄治療指數藥物文獻匯編》，以此來呼吁關注NTIDs的安全使用，并且整理了《部分窄治療指數藥物目錄》，包括多西他賽和奧沙利鉑等24個NTIDs（表1）[9]。目前，加拿大DrugBank數據庫已將阿卡替尼（acalabrutinib）、阿來替尼（alectinib）、阿西替尼（axitinib）等26個替尼和阿侖單抗（alemtuzumab），阿特珠單抗（atezolizumab）、阿維單抗（avelumab）等23個單抗，索拉非尼（sorafenib）、達拉非尼（dabrafenib）、瑞戈非尼（regorafenib）、維羅非尼（vemurafenib）、奧拉帕利（olaparib）、尼拉帕利（niraparib）、盧卡帕利（rucaparib）、他拉唑帕利（talazoparib）、卡非佐米（carfilzomib）、硼替佐米（bortezomib）、伊沙佐米（ixazomib）、泊馬度胺（pomalidomide）、依維莫司（everolimus）等NADs列為NTIDs，今后應該會有更多的NADs被列入NTIDs目錄。

2 NADs安全使用提示

2.1個體化選用NADs

用藥不當（inappropriate selection）被WHO認為是影響癌癥治療的常見問題之一[10]。因為腫瘤患者的免疫系統已遭受破壞，用藥不當對腫瘤患者來說，往往能帶來致命的傷害。由于腫瘤用藥主要依據是腫瘤藥品說明書和相關指南，具有指南多、更新快等特點，以致腫瘤用藥不當相對更少。《柳葉刀腫瘤》雜志給出的數據是每1000條腫瘤用藥記錄中，錯誤記錄僅1～4條，至少影響到1％～3％的腫瘤患者的用藥安全。在國內，由用藥錯誤導致的醫療糾紛賠償案中，抗腫瘤藥物涉案品種、件數和金額都少于其他類藥品2。但國內有藥師調查發現，54份NADs不良反應報告中超適應證用藥占22.8％13]。國內也有資料顯示，盡管NADs中的厄洛替尼、吉非替尼、貝伐珠單抗、利妥昔單抗、硼替佐米、重組人血管內皮抑制劑等存在超說明書用藥現象，但都有文獻予以支持。說明NADs超說明書用藥有時可能是必須的、必要的，屬于臨床針對特定患者開展的拓展性使用，有利于學科的發展，更有利于為腫瘤用藥指南的更新提供可靠依據，最終還是有益于腫瘤治療?？梢姡琋ADs超說明書用藥不能一概而論。鑒于藥品說明書往往滯后于臨床實踐，一些具有高級別循證醫學證據的用法未能及時在藥品說明書中明確規定，我國《新型抗腫瘤藥物臨床應用指導原則》明確提出：在特殊情況下，可依據其他國家或地區藥品說明書中已注明的用法，國際權威學／協會或組織發布的診療規范、臨床診療指南，國家級學協會發布的經國家衛生健康委員會認可的診療規范、臨床診療指南和臨床路徑等抗腫瘤藥物循證醫學證據，在充分遵循患者知情同意原則，并且做好用藥監測和跟蹤觀察條件下用于臨床腫瘤治療。當然，在目前國內醫療環境下，依據我國《新型抗腫瘤藥物臨床應用指導原則》，在病理組織學確診、靶點檢測后，并結合腫瘤患者個體特點嚴格遵循適應證用藥，或許最能符合多方意愿。

2.2謹慎替換NADs

WHO認為腫瘤藥品供應中斷（disruption of supply）同樣是影響癌癥治療的常見問題之一[10]。供應中斷是腫瘤藥物供應品種或制造企業的替換，強制臨床替換腫瘤藥物，這對臨床和腫瘤患者來說，有可能帶來的不是雙贏結果。因為，NADs具有NTIDs特性，替換存在更大風險，尤其是不同制藥企業相同NADs之間的替換。目前，國內最常見的就是帶量采購導致“一刀切”的仿制藥替換原研藥。好在相關部門已經認識到這種極端替換行為的弊端，已提出多種針對性措施，如2018年《4＋7城市藥品集中采購上海地區補充文件》規定醫療機構可以在保證中選品種用量的前提下繼續采購并使用未中選藥品；《上海市2019年糾正醫藥購銷領域和醫療服務中不正之風工作的實施方案》要求對未選中品種不搞斷藥、停藥的“一刀切”做法；2021年《關于本市做好第四批國家組織藥品集中采購和使用有關工作的通知》再次強調對未中選藥品不采取斷藥、停藥的“一刀切”做法，本市城鎮職工基本醫療保險和城鄉居民基本醫療保險參保人員使用“價高藥”的，藥品自付比例提高10％（基本藥物和醫保甲類支付的藥品）或20％（其他藥品）?？梢詫嵭袀€人定額自付的抗癌藥，參照上述藥品適當上調定額自付標準。這些文件的連續出臺，至少說明上海市藥品集中采購正向理性化、人性化方向轉變，其目的當然是為了保障臨床和腫瘤患者的用藥安全。對已經在用腫瘤藥物的患者，可繼續維持在用品種供應，對需要使用“價高腫瘤用藥”的患者，可適當提高自費比例。這樣，既能規避換用不同制藥企業的腫瘤藥物所帶來的風險，又能滿足臨床對不同層次腫瘤患者的用藥需求。

國內已經有數個有關藥品集采專家建議或共識發布，對藥品替換提出了各自的意見和建議。如《廣東省醫療機構落實藥品集采科學管理專家建議》要求原研和中選藥品都同時放開使用；《河南省醫療機構落實藥品集中采購政策藥學專家共識》建議保留中選品種的參比制劑，藥學部門應加強藥品供應保障，滿足臨床用藥需求；《遼寧省醫療機構執行藥品集中采購政策專家共識》建議保留和中選藥品同一通用名的原研非中選藥品；《四川省醫療機構藥品集中采購政策藥學專家共識》建議根據實際情兼顧臨床對不同質量層次藥品的使用需求，可保留醫療機構藥品目錄中原有的原研藥。

而國外對NTIDs的替換則比較明確，如英國Generic Prescribing Guidelines （2.0）要求對患者使用同一生產企業的NTIDs；美國Guidelines for Therapeutic Interchange 2022也不推薦對NTIDs進行替換[15]。

大分子單抗類抗腫瘤藥物屬于生物制劑，其仿制品稱為生物類似物／藥，與原研品力求高度相似。當前國內抗腫瘤類似物已競相上市，如阿達木單抗，國內已有百奧泰生物制藥、海正生物制藥、信達生物制藥和上海復宏漢霖等生產的生物類似物上市。鑒于生物類似物的復雜性，我國《生物類似藥臨床應用專家共識》[16]建議，對于正在接受治療的患者，臨床醫生可根據患者情況，決定是否由使用參照藥轉換成使用生物類似藥。國內也有專家建議應在充分理解風險的前提下，基于臨床需要，給予臨床醫師選擇權與決定權及患者知情權，相關部門應充分考慮生物類似藥與原研藥之間、不同品牌生物類似藥之間的質量與療效差異，審慎、有序開展生物類似藥帶量采購（17）

2.3關注NADs的相互作用

藥物間的相互作用會導致血藥濃度急劇變化，極易引發毒性反應或治療失敗，進而造成嚴重后果，這對于NADs中的小分子靶向口服藥物而言尤其如此。如澤布替尼與克拉霉素合用，澤布替尼用藥時的曲線下面積（area under curve，AUC）增加183％，最大血藥濃度（peak concentration，C）升高175％；而澤布替尼與利福平同用，澤布替尼用藥時的AUC和C均大幅下降（表2）。因此，臨床使用NADs時應注意避免發生藥物相互作用，建議使用前先查閱藥品說明書等可靠資料。

2.4加強NADs安全性監測

對NADs開展安全性性監測是確促用藥安全的有效措施之一。盡管對NADs血藥濃度監測還沒有明確的標準，但其不良反應監測應納入常規，因為藥品不良反應監測是國家的一項基本制度。我國《新型抗腫瘤藥物臨床應用指導原則》也明確要求重視NADs相關性不良反應，《國家藥品不良反應監測年度報告》（2021年版）已對大分子單抗類藥物的安全性發出警示。2019年，我國已有小分子靶向藥物不良反應管理專家共識發布2。針對大分子單抗類藥物，我國也已有《免疫檢查點抑制劑臨床應用指南》和《免疫檢查點抑制劑相關的毒性管理指南》發布。這些都說明NADs的安全性問題越來越得到多方重視。鑒于NADs的特殊性，建議建立單獨的NADs不良反應監測管理辦法，來護佑臨床和腫瘤患者的用藥安全。

3結語

NTIDs和NADs的安全性問題已得到多學科專家們的重視，如何在確保臨床對NADs品種的可獲得性的同時，又要保證其使用安全，仍需要多方共同努力。我國《抗腫瘤藥物臨床應用管理辦法（試行）》要求抗腫瘤藥物臨床應用應當遵循安全、有效、經濟的原則，但安全、有效與經濟又是一對矛盾，常常不可兼得。WHO認為腫瘤患者用藥應廣泛確促安全、有效、優質，并優化腫瘤治療方案[10]。由于腫瘤患者是一特殊群體，只有多方協作努力，腫瘤患者的用藥安全、療效才能獲得最大保障。

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（收稿日期：2022-08-08）