維生素D聯合孟魯司特對咳嗽變異性哮喘患兒的臨床療效及對IL-17與Treg的影響分析

岳敬衛， 王 燕， 張 敏

(陜西省西安市兒童醫院急診科， 陜西 西安 710002)

咳嗽變異性哮喘(cough variant asthma，CVA)是一種特殊類型的哮喘，指以咳嗽為主要表現，無氣促、喘息等癥狀的哮喘，兒童是其高發人群，咳嗽多在春秋季反復發作，可嚴重影響著患兒的正常生活，甚至引起呼吸困難，故CVA患兒的治療一直是臨床關注的焦點[1]。孟魯司特是臨床上治療CVA的常用藥[2]，可有效抑制氣道平滑肌中半胱氨酰白三烯與受體的結合，從而阻斷白三烯介導的效應，包括血管通透性增加、支氣管收縮、嗜酸性粒細胞聚集、粘液分泌等，緩解支氣管痙攣與氣道高反應性。維生素D(vitamin D，VD)是一種脂溶性維生素，屬于人體重要的營養物質，不僅能促進小腸黏膜細胞對鈣和磷的吸收，參與鈣磷代謝，還能調節人體的免疫功能，其在體內的表達水平與哮喘、肺炎等各種炎癥相關疾病的發生發展有關，補充VD也成為CVA患兒的輔助治療方式之一[3]，但較少研究關注VD與孟魯司特的聯合治療效果。Th17/Treg細胞失衡與哮喘的發生發展密切相關[4]，Th17細胞可特征性地分泌IL-17，發揮促炎作用；Treg細胞是一類具有免疫調節作用的T淋巴細胞亞群，維持機體的免疫耐受。本研究前瞻性選取244例CVA患兒為研究對象，隨機分為四組，旨在探討VD聯合孟魯司特對CVA患兒的療效，并分析其對血清白介素-17(interleukin-17，IL-17)與調節性T細胞(regulatory T cells，Treg)的影響，報道如下。

1 資料與方法

1.1基線資料：選取2019年9月至2021年5月期間我院收治的244例CVA患兒為研究對象，納入標準：①符合《中華醫學會發布的兒童支氣管哮喘診治指南》[5]中的診斷標準；②年齡3～14歲；③既往未接受過哮喘的規范治療；④臨床資料完整可靠。排除標準：①合并心、肝、腎等臟器的嚴重疾病或先天性疾??；②合并肺結核、肺炎等呼吸系統其他疾??；③對所研究的藥物過敏，或者有過敏體質者。本研究已征得我院醫學倫理委員會批準許可，全部患兒的監護人均簽署知情同意書。采用簡單隨機法與隨機數字表將全部患兒分為對照組、孟魯司特組、VD組、聯合組，各61例，四組患兒的基線資料比較無顯著差異(P>0.05)，詳見表1。

表1 四組患兒的基線資料比較

1.2治療方案：對照組患兒常規給予吸氧、抗炎等CVA的基礎治療，同時霧化吸入布地奈德混懸液(商品名：普米克令舒，阿斯利康公司，H20140475)，初始劑量1～2mg/d，待患兒癥狀緩解后將劑量減至每日0.5～1mg/d，每次霧化后注意漱口，減少藥物殘留在口咽部。在上述治療基礎上，孟魯司特組患兒加用咀嚼孟魯司特鈉片(商品名：順爾寧，杭州默沙東制藥有限公司，J20130054)，<6歲、≥6歲患兒的劑量分別為4mg/次、5mg/次，1次/d，睡前咀嚼，連服12周。VD組患兒加用口服VD(商品名：維生素D滴劑，國藥控股星鯊制藥有限公司生產，H35021450)，400U/次，1次/d，連服12周。聯合組患兒同時加用咀嚼孟魯司特鈉片與口服VD，劑量與療程同上。

1.3觀察指標：記錄全部患兒的咳嗽緩解時間與消失時間，以及有無肝腎功能異常、胃腸道反應、失眠、煩躁等不良反應。在治療前、治療12周后，檢測全部患兒的肺功能狀況，包括1s用力呼氣量(FEV1)、用力肺活量(FVC)、呼氣峰流量(PEF)，同時采集3mL肘靜脈血，采用上海江萊生物科技有限公司提供試劑盒(ELISA法)檢測血IL-17水平，并采用流式細胞儀檢測血CD4+CD25+Treg細胞比例。

2 結 果

2.1四組患兒的臨床療效及不良反應發生率比較：析因方差分析表明孟魯司特、VD干預后均有助于縮短咳嗽緩解時間(F孟菲斯特=5.052，P=0.002；FVD=7.016，P=<0.001；F交互=1.309，P=0.272)、咳嗽消失時間(F孟菲斯特=5.361，P=0.001；FVD=4.836，P=0.003；F交互=1.518，P=0.210)，且兩者之間交互作用均無統計學意義，聯合組患兒咳嗽緩解時間、咳嗽消失時間均顯著低于對照組、孟魯司特組與VD組，差異有統計學意義(P<0.05)，而對照組、孟魯司特組與VD組之間比較無顯著差異(P>0.05)。四組均未出現肝腎功能不全、心悸等嚴重不良反應，孟魯司特組各有2例輕度嘔吐，聯合組有2例輕度失眠、1例輕度嘔吐，VD組與對照組無不良反應，四組不良反應發生率比較無顯著差異(P>0.05)，詳見表2。

表2 四組患兒的臨床療效及不良反應發生率比較

2.2四組患兒治療前后的肺功能狀況比較：四組治療前的FEV1、FVC、PEF比較無顯著差異(P>0.05)。四組患者治療后的FEV1、FVC、PEF顯著高于治療前，差異有統計學意義(P<0.05)。析因方差分析表明孟魯司特、VD干預后均有助于升高FEV1(F孟菲斯特=6.290，P<0.001；FVD=7.569，P=<0.001；F交互=1.069，P=0.363)、FVC(F孟菲斯特=7.939，P<0.001；FVD=6.380，P=<0.001；F交互=1.291，P=0.278)、PEF(F孟菲斯特=7.096，P<0.001；FVD=10.036，P=<0.001；F交互=1.008，P=0.390)，且兩者之間交互作用均無統計學意義，詳見表3。

表3 四組患兒治療前后的肺功能狀況比較

2.3四組患兒治療前后的血IL-17、CD4+CD25+Treg水平比較：四組治療前的血IL-17、CD4+CD25+Treg水平比較無顯著差異(P>0.05)。析因方差分析表明孟魯司特、VD干預后均有助于降低IL-17(F孟菲斯特=6.789，P<0.001；FVD=8.003，P=<0.001；F交互=1.360，P=0.256)，升高CD4+CD25+Treg(F孟菲斯特=7.503，P<0.001；FVD=8.693，P=<0.001；F交互=0.911，P=0.436)，且兩者之間交互作用均無統計學意義，詳見表4。

表4 四組患兒治療前后的血IL-17 CD4+CD25+Treg水平比較

3 討 論

CVA是一種以咳嗽為主要癥狀的特殊類型的哮喘，其發病機制與其他以喘息為主要表現的典型哮喘相似，同樣存在呼吸道炎癥、高反應性及呼吸道重構等特征，好發于兒童，但其炎癥可能主要累及較大的氣道，且喘息閾值較高，再加上感染、過敏等因素，導致患兒表現為以咳嗽為主，喘息少見。目前CVA的治療以局部使用糖皮質激素(如布地奈德)為主，其能作用于哮喘發病的各個環節，抑制呼吸道炎癥的發展，促進上皮纖毛的擺動，降低氣道高反應性，改善毛細血管通透性，緩解咳嗽、喘息等癥狀，療效顯著，但長期應用可能存在藥物依賴或抵抗等問題，影響治療依從性，故常聯合其他藥物進行治療[6]。

孟魯司特是一種常用的白三烯受體拮抗劑，能有效地降低呼吸道平滑肌中白三烯多肽的活性，從而抑制呼吸道刺激后引起的炎癥反應，緩解呼吸道的痙攣，改善氣道高反應性與肺功能，應用廣泛[7]。王寬鋒等[8]研究表明在布地奈德霧化吸入治療的基礎上聯合使用孟魯司特能顯著減輕CVA患兒的炎癥反應，改善肺功能，加速緩解咳嗽癥狀，有效阻止咳嗽變異性哮喘向支氣管哮喘轉變。維生素D是一種由自身合成的脂溶性激素，在人體的生長發育過程中發揮重要作用，不僅能參與鈣磷代謝，還能與免疫細胞的VD受體結合，對固有免疫及適應性免疫均有調節作用。近年來，越來越多的研究發現VD在哮喘的輔助治療效果顯著，其具體機制尚未完全確定，可能與緩解呼吸道炎癥有關。閆利霞等[9]表明血清25羥基維生素D3、免疫球蛋白E、血清淀粉樣蛋白A水平與CVA病情及預后密切相關。賈金華等[3]表明維生素D3聯合常規療法可顯著改善CVA患兒咳嗽等癥狀，提高肺功能，糾正T淋巴細胞亞群失衡，改善氣道高反應及氣道炎性反應，安全性良好。

本研究結果表明與對照組、孟魯司特組、VD組相比，聯合組患兒咳嗽緩解時間、咳嗽消失時間更低，FEV1、FVC、PEF以及它們治療前后的差值更高(P<0.05)，提示孟魯司特組聯合VD能明顯加快咳嗽癥狀的緩解與消失，改善肺功能，可能是由于兩者的作用機制不同，具有一定的協同作用，整體療效優于單用者。此外，本研究還分析了各組患兒治療前后的血IL-17、CD4+CD25+Treg水平的變化，結果表明各組患兒治療后的血IL-17水平顯著降低，CD4+CD25+Treg水平顯著升高，且聯合組的應用效果更加突出。目前認為炎癥與細胞免疫功能的異常參與了哮喘的發生、發展，尤其是T淋巴細胞在該過程中發揮了重要作用，與Th1/Th2細胞功能失衡類似，Th17/Treg細胞失衡與哮喘的關系近年來越來越受到關注[4]。Th17細胞可特征性地分泌IL-17，IL-17具有很強的促炎作用，可活化平滑肌細胞，促進中性粒細胞等炎性細胞的聚集、浸潤，且與起到高反應性有關；Treg細胞是一類具有免疫調節作用的T淋巴細胞亞群，維持機體的免疫耐受，主要通過IL-10、TGF-β等細胞因子來發揮作用。本研究表明四組患兒治療后的血IL-17水平明顯降低，CD4+CD25+Treg水平明顯升高，提示Th17/Treg細胞失衡得到糾正，且聯合組的效果更加突出，可能與孟魯司特、VD的協同作用有關。既往有研究表明孟魯司特對CVA患兒Treg及Th17相關細胞因子表達的影響較好，應用價值較高[10]。胡翠萍等[11]發現提高血清VD水平不僅有助于恢復哮喘患兒Th1/Th2的免疫失衡，還能降低Th17水平，提高Treg的免疫抑制功能。本研究仍有局限性，其屬于單中心研究，納入的例數較少，有待大樣本的多中心研究繼續探討。

綜上所述，VD聯合孟魯司特能顯著促進CVA患兒咳嗽癥狀的緩解，改善肺功能，臨床療效突出，可能與其糾正Th17/Treg失衡有關。