不同劑量西地那非治療新生兒持續(xù)性肺動脈高壓對患者心功能及血清CRP和MMP-9水平的影響

張維娜， 丁傳剛， 趙麗芬， 李 麗， 張曼軍

(大理大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科， 云南 大理 671000)

新生兒持續(xù)肺動脈高壓(persistent pulmonary hypertension of the newborn，PPHN)是一種以新生兒出生后立刻出現(xiàn)全身青紫、呼吸困難，且吸氧后無法改善的臨床綜合征[1]。經(jīng)流行病學(xué)調(diào)查[2]發(fā)現(xiàn)，該病發(fā)生率在全世界約占0.18%，其中以晚期早產(chǎn)兒(胎齡34～36周)發(fā)病率最高，約為0.54%，而足月兒發(fā)病率僅為0.16%。且具有較高的病死率，有研究數(shù)據(jù)[2]顯示，其病死率高達10.7%。目前臨床上認為PPHN的出現(xiàn)與先天性因素、分娩時因素、出生后因素等有關(guān)，在其作用下，導(dǎo)致胎兒肺小動脈痙攣，于分娩后出現(xiàn)肺動脈壓力增高和肺血管阻力持續(xù)存在。經(jīng)研究[3]發(fā)現(xiàn)，PPHN的發(fā)生會導(dǎo)致新生兒嚴重缺氧，而長時間的缺氧易繼發(fā)新生兒肺炎、新生兒窒息、新生兒呼吸窘迫綜合征等肺實質(zhì)疾病，甚至危及生命安全。基于此，盡早實施有效治療顯得尤為重要，對控制病情發(fā)展及挽救新生兒生命具有重要意義。有學(xué)者建議采用西地那非治療，但臨床上關(guān)于其使用劑量尚存在爭議，故本次選取125例新生兒持續(xù)性肺動脈高壓患兒的臨床資料進行回顧性分析，旨在探討不同劑量西地那非治療新生兒持續(xù)性肺動脈高壓對患者心功能及血清C反應(yīng)蛋白(C reactive protein，CRP)和基質(zhì)金屬蛋白酶-9(Matrix metalloproteinase-9，MMP-9)水平的影響。現(xiàn)將其報告如下：

1 資料與方法

1.1臨床資料:回顧性分析2018年2月至2020年4月診治的125例新生兒持續(xù)性肺動脈高壓患兒的臨床資料。按照西地那非治療劑量分為A組(n=42)、B組(n=42)、C組(n=41)。診斷標準：符合“新生兒肺動脈高壓診治專家共識”[4]中關(guān)于PPHN的診斷標準，且動脈氧分壓<50mmHg，肺動脈收縮壓>30mmHg。納入標準：①患兒存在氣促、發(fā)紺等臨床表現(xiàn)；②經(jīng)超聲心動圖檢查顯示動脈導(dǎo)管和(或)卵圓孔存在右向左分流；③無法洛四聯(lián)癥、肺動脈狹窄等先天性心臟病。排除標準：①患兒存在既往宮內(nèi)窘迫或胎糞污染史；②伴有嚴重肺部感染等疾病。三組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 三組一般資料比較

1.2方法:三組均予以常規(guī)治療，譬如行高通氣、糾正酸中毒、堿化血液、控制血壓等；另外，為患兒使用正性肌力藥物，以此維持循環(huán)壓力，以及行一氧化氮吸入治療。其中，A組予以劑量為0.5mg的西地那非(齊魯制藥有限公司，國藥準字H20203388)治療，B組予以1.0mg的西地那非治療，C組予以2.0mg的西地那非治療，均將口服的西地那非溶于注射用水后，采用注射器將藥液推入留置胃管中，每6h/次，療程為3d。

1.3觀察指標

1.3.1血清CRP、MMP-9、NT-pro BNP：分別于治療前、治療后3d采集受試者空腹靜脈血3mL，3000r/min離心10min，取上清液。采用酶聯(lián)免疫吸附法測定。

1.3.2RVEF、E值、A值、E/A：采用HP SONO 5500彩色多普勒超聲診斷儀，選擇S4探頭(頻率2-5MHz)，取仰臥位，連接同步心電圖，連線測量3個心動周期，取右室射血分數(shù)(Right ventricular ejection fraction，RVEF)平均值為最終結(jié)果；同時于心尖四腔切面采用脈沖多普勒采集三尖瓣口血流頻譜，測量舒張早期血流速度峰值(the peak value of early blood flow of mitral，E)、左心房舒張晚期血流速度峰值(the peak valve of left atrial diastolic blood velocity，A)、E/A。

1.3.3PaO2、PaCO2、SPAP：采用血氣分析儀(美國i-STAT)測定血氧分壓(partial pressure of blood oxygen，PaO2)、二氧化碳分壓(Partial pressure of carbon dioxide，PaCO2)；采用彩色超聲診斷儀測定肺動脈收縮壓(Systolic pulmonary artery pressure，SPAP)。

1.3.4不良反應(yīng)：包括惡心、嘔吐、一過性低血壓。

2 結(jié) 果

2.1血清CRP、MMP-9、NT-pro BNP比較:重復(fù)測量方差分析顯示，三組CRP、NT-pro BNP的時點、組間差異及時點與組間的交互作用均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；三組MMP-9時點差異及時點與組間的交互作用均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，而組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。兩兩比較顯示，B組和C組的CRP、MMP-9、NT-pro BNP差值高于A組(P<0.05)。見表2。

表2 三組CRP MMP-9 NT-pro BNP比較

2.2心功能指標比較:重復(fù)測量方差分析顯示，三組RVEF、E值的時點差異、時點與組間的交互作用有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，而組間差異比較無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；三組A值的時點間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，而組間差異、時點與組間的交互作用無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；三組E/A時點、組間差異及時點與組間的交互作用均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。兩兩比較顯示，B、C組治療前后的RVEF、E值、A值、E/A差值高于A組(P<0.05)。見表3。

表3 三組心功能指標比較

2.3動脈氣血指標比較:重復(fù)測量方差分析顯示，三組PaO2、PaCO2、SPAP的時點、組間差異及時點與組間的交互作用均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。兩兩比較顯示，B組和C組治療前后的CRP、MMP-9、NT-pro BNP差值高于A組(P<0.05)。見表4。

表4 三組動脈氣血指標比較

2.4不良反應(yīng)情況:A組與B組的不良反應(yīng)總發(fā)生率低于C組(P<0.05)。見表5。

表5 三組不良反應(yīng)情況比較n(%)

3 討 論

目前臨床上針對該病采用氧療、機械通氣、非特異度血管擴張劑等方法治療，以此達到減小肺血管內(nèi)阻力，保持穩(wěn)定的體循動脈壓及改善氧合的目的。但是經(jīng)實踐發(fā)現(xiàn)，上述方法對緩解PPHN患兒嚴重缺氧狀態(tài)十分有限，本文認為應(yīng)在其基礎(chǔ)上選擇性擴張肺血管，才是降低肺血管阻力和減少肺動脈壓力的關(guān)鍵。目前選擇性擴張肺血管的藥物以西地那非、內(nèi)皮素受體拮抗劑、米力農(nóng)、前列環(huán)素等為主。但也有學(xué)者[5]建議采用體外膜肺技術(shù)治療，盡管該方法為治療PPHN的金標準，但因其價格昂貴，對技術(shù)要求高，難以在基礎(chǔ)醫(yī)院普及。而西地那非是一種磷酸二酯酶抑制劑，具有高度選擇性特征，其作用機制在于增強K+通道開放、抑制Ca2+向細胞內(nèi)流及催化水解環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)，通過延長平滑肌細胞的舒張時間，達到擴張肺部血管、降低肺動脈壓及改善局部微循環(huán)的目的[6]。有研究[7]指出，隨著PPHN病情的進一步發(fā)展，可使得患兒的右心室擴張，出現(xiàn)心功能減退等病理改變。但進一步分析發(fā)現(xiàn)，早期右室功能障礙無特征性表現(xiàn)，而晚期以典型的心力衰竭癥狀為主，因此及時進行有效治療對預(yù)防心力衰竭的出現(xiàn)具有重要意義。本研究應(yīng)用西地那非治療，右心功能與治療前相比，得到明顯改善，尤其是收縮功能中的RVEF，提示西地那非能有效改善右心功能，即通過降低肺動脈壓，改善心室舒張功能。

從分子學(xué)角度上[8]分析，PPHN的出現(xiàn)能在一定程度上損傷肺小動脈內(nèi)皮，造成細胞釋放炎癥介質(zhì)，并產(chǎn)生級聯(lián)放大效應(yīng)，損傷心功能。其中，CRP是一種急性反應(yīng)時相蛋白，在正常情況其含量極少，當(dāng)機體出現(xiàn)炎癥反應(yīng)時，其水平呈迅速上升趨勢[9]。也有研究[10]報道，血清CRP的升高會促進肺動脈高壓的產(chǎn)生，可能與CRP影響內(nèi)皮細胞功能，抑制一氧化氮合酶活性及減少一氧化氮生成有關(guān)，繼而在一定程度上加重PPHN的病情發(fā)展。MMP-9來源于成纖維細胞和單核細胞，當(dāng)肺血管內(nèi)皮細胞損傷，血管內(nèi)皮細胞亞細胞結(jié)構(gòu)發(fā)生病理學(xué)改變，會引起MMP-9表達增多；另外，在肺循環(huán)張力的影響下，也會引起MMP-9表達上調(diào)。但經(jīng)西地那非治療后，CRP、MMP-9得到明顯降低，說明該藥物能有效糾正患兒的缺氧狀況、降低炎性水平及改善肺部局部微循環(huán)。雖然國內(nèi)外有不少學(xué)者嘗試采用西地那非治療PPHN。但臨床上對于西地那非治療劑量的選擇尚未統(tǒng)一。其中，關(guān)于西地那非治療劑量，有研究[11]指出劑量越大療效越為顯著。也有研究[12]表示，單純增大西地那非劑量，不一定能改善臨床癥狀，可能會增加藥物不良反應(yīng)。在竇蕾等[13]學(xué)者研究中可見，接受西地那非劑量為1.0mg與2.0mg的患者PaO2、PaCO2改善程度大于劑量為0.5mg患者數(shù)據(jù)，與本研究“治療后，B、C組的PaO2高于A組，而PaCO2低于A組”結(jié)果基本一致，說明西地那非劑量為1.0mg與2.0mg更容易改善臨床癥狀，但在不良反應(yīng)情況中，發(fā)現(xiàn)采用劑量為1.0mg西地那非治療安全性更高，即在不良反應(yīng)發(fā)生率比較中，B組低于C組，說明西地那非劑量到達一定量后，可能存在平臺效應(yīng)，即單純增加西地那非劑量不一定能更好地改善臨床癥狀，反而會增加不良反應(yīng)發(fā)生率。

綜上所述，1.0mg的西地那非治療新生兒持續(xù)性肺動脈高壓療效顯著，能在改善心功能的同時，降低機體炎癥水平。