西格列汀聯合胰島素治療初診2 型糖尿病合并非酒精性脂肪肝的療效分析

王劍，孫惠萍，丁嘉寅

2 型糖尿病（T2DM）是最常見的慢性疾病之一，資料顯示我國老年人糖尿病患病率高達22.86%[1]。非酒精性脂肪肝（NAFLD）是一種累及多系統的代謝性疾病，超過半數T2DM 患者合并NAFLD[2]。西格列汀是二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑的降糖藥[3]，其聯合胰島素治療初診T2DM 合并NAFLD的文獻報道不多。本研究旨在分析西格列汀聯合胰島素對初診T2DM 合并NAFLD患者糖脂代謝、肝功能、腫瘤壞死因子-（TNF-）及同型半胱氨酸（HCY）的影響，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年1 月至2021 年1 月浙江省榮軍醫院收治的初診T2DM 合并NAFLD 患者140 例，納入標準：（1）符合中華醫學會糖尿病學分會對T2DM 的診斷標準[1]；（2）符合NAFLD 診療指南中NAFLD 診斷標準[4]；（3）年齡18～65 歲。排除標準：（1）1 型糖尿病等其他類型糖尿病者；（2）合并妊娠及哺乳期女性；（3）合并肝炎等其他肝臟疾病者；（4）合并糖尿病急性并發癥者。本研究患者及其家屬充分知情，并簽署知情同意書。研究經浙江省榮軍醫院醫學倫理委員會審核批準。

將140 例患者采用隨機分組的辦法分為觀察組及對照組，各70 例。觀察組男40 例，女30 例；年齡32～64 歲，平均（51.5±4.4）歲。對照組男38 例，女32例；年齡35～59 歲，平均（53.9±4.0）歲。兩組性別及年齡差異均無統計學意義（均P ＞0.05），具有可比性。

1.2 方法 對照組參照指南[1]予常規飲食調整、運動控制及胰島素治療：采用門冬胰島素（商品名諾和銳，丹麥諾和諾德公司，國藥準字：J20150072，規格：3ml:300 U）以0.25 U·kg－1·d－1為初始劑量，按照5 ∶4 ∶3 比例分次于三餐前皮下注射，采用地特胰島素注射液（商品名諾和平，丹麥諾和諾德公司，國藥準字：J20140106，規格：3 m1：300 U）以0.25 U·kg－1·d－1為初始劑量每晚注射，定期檢測餐后2 h 血糖（2hFG）及空腹血糖（FBG）水平并根據結果調整劑量，直至達到指南推薦血糖控制標準[1]。

觀察組在對照組基礎上加用西格列汀片（商品名捷諾維，國藥準字：J20140093 規格：100 mg）治療，用法為100 mg/次，1 次/d，晨起餐前服用。兩組治療時間均為16 周。

1.3 觀察指標 治療前后測量兩組患者身高及體質量，計算體質量指數（BMI）；監測FBG、2hPG、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉氨酶（AST）；采用高壓液相色譜法檢測糖化血紅蛋白（HbA1c），循環酶法檢測外周血HCY水平，放射免疫法測定空腹胰島素（FINS）水平；計算胰島素抵抗指數（HOMA-IR），HOMA-IR＝FINS×FBG/22.5，采用穩態模型法評估患者胰島 細胞功能（HOMA-），HOMA-=20×FINS/（FBG-3.5）[5]；采用酶聯免疫吸附法檢測患者血清TNF-水平（試劑盒購自武漢博士德生物技術公司）。

1.4 統計方法 數據采用SPSS 22.0 軟件進行分析，計量資料以均數±標準差表示，采用t 檢驗；計數資料采用2檢驗。P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 肝功能及血脂指標比較 治療前，兩組ALT、AST、TC 及TG 差異均無統計學意義（t≤1.14，均P ＞0.05）；治療后，兩組上述指標均顯著下降，與治療前差異均有統計學意義（t≥2.47，均P ＜0.05），且觀察組均較對照組低（t≥2.20，均P ＜0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后肝功能及血脂指標比較（=70）

2.2 血糖及胰島功能比較 治療前，兩組FBG、2hPG、HbA1c、FINS、HOMAIR 及HOMA-差異均無統計學意義（t≤1.53，均P ＞0.05）；治療后，兩組FBG、2hPG、HbA1c、FINS 及HOMA-IR均顯著下降（t≥3.65，均P ＜0.05），HOMA-顯著升高（t=2.40，P＜0.05），且觀察組改變較對照組更顯著（t≥3.38，均P ＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后血糖及胰島功能比較（=70）

2.3 BMI、HCY及TNF-指標比較 治療前，兩組BMI、HCY 及TNF-差異均無統計學意義（t≤1.27，均P＞0.05）；治療后，兩組上述指標均顯著下降（t≥4.26，均P ＜0.05），且觀察組均低于對照組（t≥4.01，均P ＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后BMI、HCY 及TNF-指標比較（=70）

3 討論

NAFLD是最常見的肝臟疾病之一，可引起肝硬化甚至肝癌，并顯著增加T2DM患者心腦血管疾病的發生風險[6]。肝臟脂肪細胞在誘導HOMA-IR中扮演重要角色[7]，合并有NAFLD的T2DM患者血糖控制更難、心血管風險更大[8]。胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）是一種腸促胰素，參與糖脂代謝、血液動力學調節，人體內被DPP-4快速分解，半衰期1～1.5min，代謝快。研究發現，DPP-4 在NAFLD 及T2DM 患者中普遍升高，被認為在相應病理中發揮作用，是治療T2DM 合并NAFLD 治療靶點[9]。

本研究中，治療后觀察組血糖指標、HOMA-IR、TC、TG、ALT 及AST 水平較對照組明顯下降，HOMA-IR 及BMI 顯著降低，HOMA-顯著升高，提示西格列汀可有效改善T2DM 合并NAFLD患者糖脂代謝，增加胰島功能，降低IR水平，該結果與張葉麗等[10]研究結果一致。分析其原因，西格列汀是一種DPP-4 抑制劑，通過阻止GLP-1 裂解延長其半衰期，提高內源性GLP-1 水平，從而增加GLP-1對cAMP活化的蛋白激酶（AMPK）通路的激活，減少肝臟脂肪細胞的沉積，緩解脂肪肝病理改變，從而改善了肝功能并促進胰島素分泌，增加胰島素增敏感性，發揮對血糖、血脂及體質量的調節功能。Tremblay等[11]發現，西他列汀治療可顯著降低T2DM患者載脂蛋白B 等脂蛋白水平。

TNF-是一種促炎細胞因子，參與血管內皮細胞損傷及動脈粥樣硬化過程；HCY是甲硫氨酸和半胱氨酸代謝過程中產生的含硫氨基酸中間產物，高HCY 能誘導冠狀動脈痙攣[12]，在心血管疾病的發生及發展中扮演重要角色。本研究中，治療后觀察組TNF-及HCY水平顯著低于對照組（均P ＜0.05），提示西格列汀有助于降低T2DM 合并NAFLD 炎癥狀態及血管損傷，該結果與既往結果一致[13]。這表明DPP-4 抑制劑西格列汀通過降低炎癥因子TNF-水平，改善氧化應激，降低HCY 改善高HCY對血管內皮損傷。