分子靶向藥物對中晚期肝細胞癌療效的系統綜述與Meta 分析

朱陳倩，蔣素文，胡愛榮，張露侃

原發性肝癌包括肝細胞癌（HCC）、肝內膽管癌和肝細胞癌肝內膽管癌混合型，位居我國惡性腫瘤致死原因第2 位，其中HCC 占85%～90%[1]。各種原因導致的肝硬化是HCC 發生過程中最重要的環節，85%～95%HCC 具有肝硬化背景[2]。乙型肝炎病毒感染相關肝硬化患者HCC 年發生率為3%～6%，是我國HCC 的首要病因[3]。外科手術是肝癌分期（CNLC）Ia、Ib 及IIa 期首選治療方法，但因患者大多有肝硬化基礎，或者在確診時大部分已達中晚期，能獲得手術切除機會的患者僅20%～30%；且患者術后5 年的復發轉移率高達40%～70%[4]。對不符合手術切除適應證的進展期肝癌或肝癌復發，選擇分子靶向藥物或分子靶向藥物聯合治療方案，可延長患者的總體生存時間[5]。本研究旨在通過Meta分析評價分子靶向藥物對中晚期HCC的療效，報道如下。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計算機搜索知網數據庫（CNKI）、萬方數據庫、維普數據庫（VIP）、中國生物醫學文獻服務系統（SinoMed）、PubMed、考克蘭圖書館（Cochrance Library）、Embase、中國臨床注冊試驗中心（http://www.chictr.org.cn）及美國臨床注冊試驗中心（https://clinicaltrials.gov）相關的數據，根據分子靶向藥物使用年限，檢索時限為2017 年1 月1 日至2021 年10 月1 日。中文檢索詞包括：肝癌、原發性肝癌、肝內膽管癌、原發性肝細胞性肝癌、靶向、分子靶向、索拉非尼、侖伐替尼、隨機對照、隨機及RCT；英文檢索詞包括：neoplasms hepatic、neoplasms liver、liver neoplasm、neoplasm liver、hepatic neoplasms、hepatic neoplasm、neoplasm hepatic、cancer of liver、liver cancer、hepatocellular cancer、cancers hepatocellular、hepatocellular cancers、hepatic cancer、cancer hepatic、cancers hepatic、hepatic cancers、molecular targeted-drugs、molecular targeted drugs、molecular targeted therapy、molecular targeted therapies、targeted therapy molecular、therapy molecular targeted、targeted molecular therapy、molecular therapy targeted、targeted molecular therapies、therapy targeted molecular、sorafenib、lenvatinib、randomized controlled trial、randomized、placebo。采用Google Scholar、百度文庫等搜索引擎。檢索的所有文獻均使用Noteexpress 格式導出，用Noteexpress（3.2.0）進行查重、去重以及閱讀摘要剔除。

1.2 納入和排除標準 納入標準：（1）研究類型：單獨分子靶向藥物或分子靶向藥物聯合其他治療方案與非分子靶向藥物治療，包括肝動脈化療栓塞術（TACE）、常規化療方案、免疫節點抑制劑（ICIs）、立體放射治療等，治療中晚期HCC 的Ⅱ或Ⅲ期隨機對照試驗（RCT）。（2）研究對象：病理學檢查確診的中晚期肝癌患者，肝功能為Child-Pugh 評分A或B 級，腎功能及造血功能良好。（3）干預措施：實驗組和對照組分別為分子靶向藥物單獨治療或分子靶向藥物聯合其他治療、非分子靶向藥物治療（包括TACE 治療和ICIs 治療）。（4）評價指標：根據世界衛生組織制定的改良版實體瘤療效評價標準（mRECIST）對腫瘤的控制情況進行療效評價。主要結局指標為半年、1 年、2 年及3 年的生存期（OS），OS 定義為患者自治療開始至末次隨訪或死亡的時間。次要結局指標包括客觀緩解率（ORR）和無進展生存期（PFS）以及常見不良反應。療效分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、進展（PD）及穩定（SD）4 個等級；ORR=（CR +PR）/總例數×100%。PFS 定義為患者自治療開始至腫瘤進展或隨訪丟失或死亡的時間。排除標準：（1）非隨機臨床對照試驗如Ⅰ期臨床試驗、綜述等文獻；（2）無法提供研究數據或者完整研究方案的文獻；（3）其他不符合本研究納入標準者；（4）動物試驗。

1.3 文獻篩選與數據提取 由2 名研究者獨立完成文獻篩選，若遇到意見分歧，需討論或交由第三方裁定。首先對檢索的文獻進行剔重，然后通過閱讀標題和摘要進行初步篩選，進一步查閱可能符合納入標準的文獻全文，仔細閱讀后進行篩選。對最終納入的文獻進行資料提取，包括作者、發表年份、試驗方法、納入數據的年齡、性別、疾病客觀緩解例數、不良反應及對照組治療方案等。

1.4 文獻質量評價 采用Newcastle-Ottawa Scale（NOS）量表進行質量評價，評價標準包括研究人群選擇、組間可比性及結果測量，滿分為9 分，≥6 分為高質量，＜6 分為低質量[6]。納入分析文章均為高質量文章。

1.5 統計學處理 直接Meta 分析運用Revman 5.3 進行數據處理，結局指標為分類資料，故采用優勢比（OR）及95%可信區間（95%CI）為效應指標，P ＜0.05 為差異有統計學意義。通過Q 檢驗、I2檢驗確定納入文獻是否存在異質性[7]。若I2＜50%且P ＞0.1，認為納入文獻具有同質性，選用固定效應模型進行Meta 分析；若I2＞50%或P＜0.1，則認為納入文獻存在異質性，選用隨機效應模型進行Meta 分析。

2 結果

2.1 基本特征 共檢索相關文獻591篇，經查重、剔除不符合標準等篩選，最終納入22 篇[8-29]，17 篇中文文獻，5 篇英文文獻；累計患者3782 例，對照組為ICIs治療1228 例，TACE治療1271 例。所有文獻NOS≥7 分。

2.2 OS分析 22 篇文獻均比較了OS，各個組別存在異質性（I2=42，P ＜0.1）。其中半年及2 年OS 組內間均無異質性（OR半年=2.36，95%CI 1.67～3.35，P ＞0.1；Z=4.85，P ＜0.05；OR2年=2.49，95%CI 1.89～3.28，P ＞0.1；Z=6.52，P ＜0.05），分子靶向藥物治療組半年OS 及2 年OS 有明顯升高。1 年及3 年OS 組內間存在異質性，查找異質性來源，發現1 年OS中Sanger等[27]和3 年OS中Hidaka等[29]這2 篇文獻存在異質性，為使結果更客觀準確，故剔除存在異質性的2篇文章（OR1年=2.14，95% CI 1.78～2.57，P ＞0.1；Z=8.12，P ＜0.05；OR3年=2.83，95% CI 1.56～5.13，P ＞0.1；Z=3.42，P ＜0.05）。Meta 分析結果顯示，對于半年、1 年、2 年及3 年OS，單獨分子靶向藥物治療或分子靶向藥物聯合治療對中晚期HCC 的改善作用優于對照組（OR=2.29，95% CI 2.00～2.62，P ＞0.1；Z=11.96，P ＜0.05）。見圖1。

圖1 觀察組與對照組對OS 影響的森林圖

2.3 ORR 分析 15 篇文獻[9,12-24,27]進行了ORR的分析，兩個組別之間無異質性（I2=0，P＞0.1），分子靶向藥物的應用大大增加了中晚期HCC 的ORR（OR=2.51，95% CI 2.00～3.17，P ＞0.1；Z=7.84，P ＜0.05），見圖2。

圖2 觀察組與對照組對ORR 影響的森林圖

2.4 PFS分析 4 篇文獻[23，25-27]進行PFS的分析，4 篇文獻有異質性（I2=76，P ＜0.1）。異質性較大，使用隨機效應模型分析，尋找異質性來源，發現Sanger等[27]這篇文獻異質性來源最高，且因為其他3篇文獻質量較高，且文獻數較少，為保證數據完整性，故只剔除1 篇文獻進行分析。分子靶向藥物的應用延長了患者的PFS（MD=3.40，95%CI1.91～4.89，P ＜0.1；Z=4.48，P ＜0.05），見圖3。

圖3 觀察組與對照組對PFS 影響的森林圖

3 討論

Meta分析結果顯示，單獨分子靶向藥物治療或與其他藥物（治療方法）聯合使用（如聯合TACE）可顯著延長中晚期HCC 患者的OS 和PFS，增加ORR。兩項著名的全球性試驗SHARP 研究[30]和ORIENTAL 研究[31]的結果均顯示，一線分子靶向藥物索拉非尼在改善不可切除和晚期HCC 患者OS 方面的有效性。分子靶向藥物索拉非尼最常見的治療相關不良反應包括高血壓、蛋白尿、手足皮膚反應及出血等[1]，以及腹瀉、體質量減輕、疲勞和厭食等[30，32]。這些非特異性不良反應可能與疾病本身及患者的全身狀態相關，由于這些非特異性不良反應而導致索拉非尼停藥的可能性較小[31]。

在納入分析的22 篇文獻中，大部分觀察組的靶向藥物為索拉菲尼，而缺乏另一個一線藥物侖伐替尼作為觀察組的隨機對照研究，這可能與侖伐替尼上市不久有關。2018 年一項侖伐替尼與索拉菲尼對比的非劣效性臨床試驗的研究顯示[33]，侖伐替尼的中位OS 為13.6 個月，而索拉菲尼為12.3個月；侖伐替尼的PFS為7.4 個月，而索拉菲尼為3.7 個月；侖伐替尼的ORR 為24.1%，而索拉菲尼為9.2%。因此，侖伐替尼于2018 年9 月在我國獲批用于晚期HCC 的一線治療。有關侖伐替尼單藥或聯合其他藥物（治療方法）的研究尚在進行中（NCT03713593、NCT03905967 及NCT04127396 等）[34]。通過文獻的閱讀與分析，盡管目前對于中晚期HCC 的治療有了新的進展和成效，但仍有許多領域需要進一步的探索，如現階段的分子靶向藥物聯合ICIs、一線分子靶向藥物侖伐替尼聯合TACE 等其他治療方式的組合，需要更多的臨床研究來證實。