瑞德西韋中間體合成技術

＊田立民

（山東三牧新材料科技有限公司 山東 272000）

瑞德西韋是吉利德科學公司所研發的一種廣譜抗病毒藥物，是凍干粉針類靜脈注射劑，主要作為核苷類RNA依賴的RNA聚合酶競爭性抑制劑，瑞德西韋在進入到機體之后，可從細胞水平上實現對病毒感染問題進行控制，此后，大量的動物實驗與體外實驗也紛紛表明，其針對RNA病毒引發的疾病均有顯著功效。臨床實踐發現在為病毒感染患者提供瑞德西韋干預后，患者的癥狀有了非常顯著的緩解。甚至于在治療前期階段，瑞德西韋一度被視為“孤兒藥”，這極大程度上推動瑞德西韋的審批進程。(3R,4R,5R)-2-(4-胺基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-yl)-3,4-雙(芐氧基)-5-((芐氧基)甲基)四氫呋喃-2-醇是瑞德西韋非常關鍵的中間體。

圖1 合成路線一

圖2 合成路線二

文獻[8]指出，吉利德在對瑞德西韋合成時，主要采取兩條路線：路線一：將(3R,4R,5R)-3,4-雙(芐氧基)-5-((芐氧基)甲基)四氫呋喃-2-醇作為原料，在對其實施氧化、加成、取代、拆分、脫芐、保護、取代處理之后，再通過拆分獲取中間體，總體的收率大約為33.81%（見圖1）。這條路線不僅操作起來非常復雜，同時會產生大量副產物，造成收率始終居高不下，并且該合成路線的選擇性非常差，只能夠采取手性柱純化處理。路線二：《Nature》在2016來報道了第二代的合成路線，實驗室能夠對其進行百克級的放大處理。需要完成六個反應環節，而各個環節所能夠取得的收率為40%、85%、86%、90%、70%、69%，這條路線相較于前一條路線有了明顯的優化，其中氰基取代操作期間，向其中增加了三氟甲硫酸能夠幫助產物異構體比例得到調控，并極大程度上增強了所希望獲得的β-anomer比例，隨后再經由重結晶處理后，即可提升獲得純度較高的中間體（見圖2）。

本文結合目前所采取的中間體合成技術，設計并實驗驗證了一條新的合成路線，不僅操作起來簡單方便，并且有著較高的收率。采用2-乙基-1-丁醇（化合物3）作為反應物和溶劑，同時運用SOCI2來加速酯化反應，獲得鹽酸鹽（化合物4）；縛酸劑采用DIPEA，溶劑采用THF，依次將其與二氯磷酸苯酯（化合物5）、硝基苯酚（化合物7）進行作用，從而獲得化合物8，再通過異丙醚析晶即可獲得關鍵性的中間體（見圖3）。本次優化合成路線，不僅手性純度、產物純度均較高，同時改進后的合成路線有著較高的收率，更加適用于工廠生產。

圖3 本研究中間體合成路線

1.實驗部分

(1)儀器試劑

核磁共振儀，高效液相色譜儀，質譜儀，溫度計（未經過校正）；所采用的試劑均屬于化學純或者分析純，未對其實施純化處理。

(2)合成

①化合物4的制備：取2-乙基-1-丁醇、L-丙氨酸、氯化亞砜置入反應瓶內，劑量分別為53.5g，0.6mol；92g，0.9mol；78.5g，0.66mol。持續進行1h的回流處理。在進行冷卻處理之后，向其中加入400mL異丙醚，隨后降溫處理獲得析晶，抽出過濾，進行異丙醚的洗滌干預，在干燥處理之后即可獲得124.6g的白色固體，其純度檢測結果為99.5%，收率檢測結果為99%。

②N-[(S)-(4-硝基苯氧基)苯氧磷酰基]-L-丙氨酸2-乙基丁酯（化合物1）的合成：取上述步驟獲得的化合物4，將其與二氯磷酸苯酯、四氫呋喃共同置入反應瓶內，劑量分別為50.5g，0.24mol；50.8g，0.24mol；300ml。將溫度保持在0～10℃范圍內，隨后向其中加入DIPEA、硝基苯酚、DIPEA，劑量分別為62g，0.48mol；33.4g，0.24mol；31g，0.24mol。向其中加入200ml的水進行持續淬滅反應，分層，有機層快速濃縮，即可獲得化合物8。此后進行異丙醚的洗滌干預，在干燥處理之后即可獲得43.8g的白色固體，其純度檢測結果為99.6%，收率檢測結果為40.5%。

2.結果與討論

(1)催化劑對化合物4造成的影響

在本次設計的合成工藝中，催化劑主要采用了氯化亞砜、對甲苯硫酸。根據表1來看，兩種催化劑均能夠達到較好的催化反應效果，但氯化亞砜所需要的反應時間更短，并且對溫度的要求也更低，故最終確定其作為催化劑。見表1。

表1 催化劑對化合物4造成的影響

(2)催化劑用量對化合物4造成的影響

不同氯化亞砜用量對化合物4的收率與純度有著不同的影響，隨著氯化亞砜使用量的增加，其收率、純度并未持續增長，而是在1.1eq時，達到了最佳的收率與純度，故最終確定該用量。見表2。

表2 催化劑用量對化合物4造成的影響

(3)不同縛酸劑對化合物8造成的影響

在對化合物8進行制備的過程中，需要采用縛酸劑進行催化，對四種不同縛酸劑的效果進行了對比，其中收率最高為三乙胺，純度最高為N-甲基嗎啉，在綜合考慮兩項指標的基礎上，最終確定DIPEA作為本次合成工藝的縛酸劑。見表3。

表3 不同縛酸劑對化合物8造成的影響

(4)不同反應溶劑對化合物8造成的影響

選取了五種不同的反應溶劑，通過檢測結果顯示，丙酮的雜質總含量最高，乙腈的異構體含量最高，THF的產物含量最高，二氯甲烷的收率最高，綜合各方面需求，最終確定采用THF作為本次合成工藝的反應溶劑。見表4。

表4 不同反應溶劑對化合物8造成的影響

(5)不同溫度對化合物8造成的影響

在三種不同溫度下對化合物8情況進行統計對比，10～20℃時雜質總量、收率均最高，0～10℃時產物含量最高，優選方案為0～10℃。見表5。

表5 不同溫度對化合物8造成的影響

3.結論

本研究針對瑞德西韋以往的合成工藝進行了優化設計，采用合成化合物4，再配合DIPEA、THF，與化合物5、化合物7作用，獲得化合物8，析晶處理中間體后，總收率為40%。該工藝使得原本復雜的流程得到了簡化，同時原料更加容易獲取和合成，反應條件也更為溫和，更加適用于推廣運用。