成功認知老化的研究綜述

林嵐，金悅，吳水才

北京工業大學 環境與生命學部 生物醫學工程系（智能化生理測量與臨床轉化北京市國際科研合作基地），北京 100124

引言

從世界范圍來看，老年人口的規模、比例都在不斷增加。醫療與公共衛生的進步、生活水平的提高、教育以及營養水平的改善都不斷延長著老年人的壽命。2019年，全球60歲以上老年人口約為10億。預計到2050年，這一數字將增至21億[1]。神經退行性疾病，尤其是阿爾茨海默病(Alzheimer’s Disease，AD)，已成為致老年人死亡的一項關鍵疾病[2]，且患有這一疾病的老年人數量在過去的幾十年里迅速增加。是否是成功的老齡化在很大程度上取決于是否可以在老化過程中保持一定水平的認知能力、是否能夠與周邊環境進行有效的互動。對老年人來說，如何延長壽命和提高生活質量是其最為關注的問題。65歲以上的老年人中，超過半數人群對自己的記憶力表示擔憂[3-5]。當前，與心血管疾病的治療與預防相比，預防認知的衰退尚缺乏有效策略。

認知老化是一個非常復雜的生物學過程，與感覺、運動和認知功能的衰退有關。認知老化在個體間存在差異，在個體內部具有可塑性[6]。學者們從神經科學、遺傳變異、環境條件和生活方式對成年人的認知發展過程影響的角度提出的解釋顯示，與血管疾病、代謝綜合征、慢性壓力、炎癥以及β-淀粉樣蛋白沉積相關的多種因素都會加速大腦老化[7-8]。與此同時，神經可塑性有可能對老年人的大腦結構與功能產生積極影響，延緩認知衰退的發生[9-11]。根據認知老化程度的不同，認知老化一般被分為病理老化、正常老化兩種類型[12-13]。目前，國內外眾多研究基本都集中在增齡性認知衰退相關的正常老化與神經退行性疾病相關的病理老化，如AD。對于老年人，隨著年齡的增長其對不同認知領域的認知能力會逐漸減弱。然而，不同老年個體間在認知表現上存在較大的差異[14]，其認知表現的衰退主要表現為以下幾種情況：迅速下降、緩慢下降、保持穩定或有所提高[15]。Rowe等[16]認為，健康老年人在各個認知領域存在差異，正常與病理的差別不足以描述認知老化過程。因此，正常認知老化被進一步分為加速認知老化、常態認知老化和成功認知老化。Baran等[17]發現成功認知老化人群具有皮質糖代謝維持不變、右扣帶回峽部糖代謝水平較低的特點。Mapstone等[18]對224名老年對象進行研究，發現其中41人屬于成功認知老化人群。該類人群的血漿代謝物方面有12個代謝物的濃度遠高于同齡老人。這些代謝物是調節氧化應激、炎癥和一氧化氮生物利用度代謝途徑的重要組成部分。Chen等[19]發現在成功認知老化人群中存在一個位于同一半球中額葉、扣帶回、頂葉、顳葉和皮層下區域之間的連接結構的連接組。由于成功認知老化研究的結果可以指導老年人延緩病理性老化，幫助研究機構開發認知老化的早期生物標志物和治療靶點，故而這一領域的研究越來越受關注。

本研究首先概述了成功認知老化的定義與劃分，然后討論了成功認知老化的決定因素；隨后介紹了成功腦老化，并結合相關模型對它們之間的關系進行了回顧；最后對成功認知老化這一研究領域進行了回顧和展望。

1 成功認知老化的定義與劃分

2006年，美國國立衛生研究院認知與情緒健康項目對成功認知老化進行了定義[20]。實現成功認知老化的老年人不僅沒有認知障礙，而且在多維的認知測試中表現良好。成功認知老化人群一般采用基于閾值的同輩比較法、代際比較法和縱向比較法來進行劃分。

基于閾值的同輩比較法通過對認知測試得分設定一個閾值，以便在同輩群體中區分認知能力表現最好的成功認知老化人群。閾值一般分為靜態閾值與動態閾值。靜態閾值法的優點是易于推廣，但認知表現會受到年齡等多種因素的影響，存在一定局限性。動態閾值法指基于群體認知測試設定一個動態的閾值，如認知測試的中值。這種方法在受試者較多、認知測試方差較大時比較適用。代際比較方式，較常對中老年群體（50～65歲）進行對比研究，認為成功認知老化的老年群體其認知能力水平與年輕人群相當。Harrison等[21]將成功認知老化人群定義為年齡為80歲以上，且在情景記憶表現中其認知表現與50～65歲的中老年人表現相當的群體，影像學分析顯示這類人群與中老年人的腦萎縮程度沒有明顯差異。該方法的一個默認假設是老年人在中年時，與對照組的中年群體在文化、生活方式、教育上基本相似，但有時中年受試者并不能簡單被視為老年受試者年齡相當的對照組[22]。縱向比較法與Hendrie等[20]對成功認知老化的定義比較接近，是將相同個體當前的認知水平與中年個體的認知水平進行比較。Lin等[23]連續5年對354名老年人進行縱向追蹤，采用生長混合模型將受試者分為成功認知老化組、認知退化組和低穩態認知老化組，發現性別、載脂蛋白E（Apolipoprotein E，ApoE）ε4、β-淀粉樣蛋白等對三組間認知軌跡有顯著影響。該方法的缺點是試驗周期較長，研究隊列成員會由于死亡和疾病發作等原因被逐漸排除，從而帶來實驗結果的偏差。

總的來說，盡管成功認知老化存在較完整的定義，但其具體劃分方面還存在一些挑戰。首先，認知測試在設計上往往存在一定偏差。部分認知測試結果會受到語言與文化程度的影響[24]。多次重復認知測試也會帶來偏差。其次，認知測試的選擇一定程度上決定了成功老化的定義，不同認知測試所定義的成功認知老化存在差異。再次，成功認知老化存在多種實現途徑，一種是成功地維持大腦病理表現較少的狀態；二是盡管大腦出現了一定程度的病理改變，但可以成功應對與年齡相關的腦病理表現。

2 成功認知老化的保護性因素

完整的認知功能是大多數研究者定義的成功認知老化的共同特征，促進成功認知老化的相關因素可以改善老年人的生活質量。

2.1 遺傳

大多數探討基因對老化影響的研究集中在長壽的表型上，有多項研究評估了基因對認知老化軌跡的影響[25]。一項關于人類大腦老化的轉錄組分析顯示，57.7%的基因表達在產前發育過程中發生變化[26]。9.1%的新皮質表達基因轉錄本在出生后發育（20歲以下）期間發生變化，但在成年期時只有0.7%發生了變化。來自瑞典孿生研究的結果顯示[27]，老年人的認知能力一定程度來自遺傳，54%的一般認知因素方差歸因于遺傳；在中年人中，認知因素方差歸因于遺傳因素的比例為80%。隨著年齡的增長，生活行為方式對認知健康的相對影響會越來越大。

Greenwood等[28]通過對比成功認知老化人群與他們后代的認知能力時發現，多項認知能力具有遺傳性。雖然淀粉樣前體蛋白、早老素-1和早老素-2基因突變會導致早期家族性AD，但這類病例只占所有AD的3%。晚發性、散發性AD占AD總病例的絕大多數，其主要由基因與生活因素以及它們在生命過程中的相互作用所決定。ApoEε4等位基因是一個確定的散發性AD的遺傳因子[29]。ApoEε4等位基因攜帶者的AD發病年齡會提前3～4年[30]。與之相反，ApoEε2是一個長壽基因，對衰老過程具有系統性影響，可以顯著降低晚發性AD的風險[31]。ApoE多態性對大腦與認知的影響早在青年和成年早期就開始了[32-33]。此外，一些與心臟代謝危險因素相關的候選基因，如血管緊張素轉換酶基因、膽固醇24羥化酶基因、脂肪和肥胖相關基因以及胰島素降解酶基因[34-36]也與認知老化相關。

2.2 壓力管理

壓力指一個人在感覺需求超出其個人和社會資源的情況下的感受。一般而言，急性壓力會暫時降低諸如工作記憶、處理速度和注意力等認知能力[37]。要維持成功的老化過程，老年人需要進行壓力管理。老年人與年輕人相比有不同的壓力來源，如老年人所面臨的問題往往是與健康有關的、長期的且不可控的。慢性疾病會帶給老年人持續的壓力，而這會影響一系列的生理過程。具體來說，壓力會刺激下丘腦-垂體-腎上腺軸分泌皮質醇等糖皮質激素，而這會使大腦結構發生改變，特別是海馬體的萎縮。正確應對壓力的方法可能有助于降低AD風險，實現成功認知老化[38]。冥想或正念減壓法就是非常有效的壓力管理策略[39]。冥想與正念減壓法被證明可以減少過量皮質醇的釋放，增加額葉內的腦血流量[40]。一項研究壓力管理和認知關系的薈萃研究發現，正念減壓法或冥想可以緩解認知障礙患者的認知能力下降、增加腦功能的連通性、改善腦體積變化百分比和大腦皮層區域的腦血流[41]。瑜伽是一項與減壓和放松有關的活動[42]。瑜伽被發現對細胞老化的生物標志物有積極影響[43]。Berk等[44]的研究發現，瑜伽還能改善輕度認知障礙患者的日常注意力、記憶力和執行功能。鼓勵老年人有效管理壓力可以降低認知能力衰退的風險，幫助其實現成功認知老化。

2.3 生活行為方式

持續性的體育運動可以降低心血管疾病與骨質疏松癥的發生風險，以及老年人死亡的風險。動物實驗研究證明，小鼠長期跑輪可以顯著減緩增齡性腦萎縮，改善認知能力[45]。在人類中，De la Rosa等[46]研究發現體育運動（有氧和阻力）訓練可以更有效地保持老年人認知能力。Kramer等[47]的薈萃分析發現體育活動與老年人的多個認知領域，特別是執行功能的表現增加有關。Chapman等[48]還發現即使是短期有氧運動也可以促進神經可塑性。體育鍛煉具有延緩老年人認知衰退的量效關系[49]。長期運動對認知老化人群大腦皮質的功能活動性有明顯改善，其潛在的生理學機制可能是運動能促進海馬區腦源性神經營養因子的表達，進而起到改善認知功能的作用[50]。積極生活方式的終身穩定性被發現有助于增強工作記憶和注意力[51]。

在延長壽命的干預措施中，飲食限制具有非常好的效果。對嚙齒動物來說，限制食量為自由進食的1/3，可延長小鼠壽命30%～40%。對于人類來說，腸道微生物群被認為是高脂飲食攝入與個體認知受損之間聯系的一部分[52]。長期食用高脂飲食與認知能力下降有關[53]。有很多營養品，如B族維生素、抗氧化維生素、硒、維生素D、中鏈甘油三酯和長鏈ω-3脂肪酸，可以保護認知健康[54]。Jennings等[55]發現魚油、生酮干預和推遲神經元退化的地中海飲食干預具有很強的緩解老年人認知衰退的潛力。魚油中的二十二碳六烯酸是大腦細胞膜的重要構成成分，可維持神經細胞的正常生理活動。酮是大腦第二重要的燃料，當老化過程中腦葡萄糖攝取慢性缺失時，酮會取代葡萄糖。膳食營養素和食物指南在很大程度上是基于心臟代謝風險的管理制定的，鑒于心臟代謝健康對認知功能的既定重要性，飲食習慣的改善可以幫助老年人維持成功認知老化。

2.4 認知刺激

多學科研究的證據表明，早期受教育程度、社會經濟狀況、中年后職業復雜程度、某些個性特點等因素，以及老年時多參加閑暇活動可降低晚年認知障礙的風險[56]。英國醫學研究委員會的認知功能和老齡研究表明，無論中年還是老年，積極的認知生活方式（如高學歷、職業復雜程度和經常社交活動）均與良好的認知軌跡相關聯，并能降低AD風險[57]。與普通老年人相比，雙語老年人具有較強的認知能力，終身具有的雙語經驗延緩了認知老化[58]。此外，Karp等[59]發現，不同類型的休閑活動具有積累效應，參與多種類型休閑活動比只參加一種活動更有利于降低AD風險。認知儲備被認為具有部分調節閑暇時間社交、心理和身體活動與晚年認知能力間聯系的功能[60]。

3 成功腦老化

老年人認知能力的異質性中至少部分差異是由大腦結構的不同導致。對認知能力有預測作用的腦結構，是成功認知老化的神經解剖學基礎。成功腦老化指年齡相對較高的老年人的大腦形態結構與相對低齡的老年人相似。了解成功老化的中老年人的年齡、大腦結構和認知之間的關系，可以揭示這些因素是如何相互影響的。

關于老年人額葉測量與認知之間關系的研究中，執行功能是研究最多的領域。多數證據表明額葉結構的大小與執行功能呈正相關[61-62]。額葉測量與其他認知領域之間既存在正相關，也存在關系不明顯的情況[63]。海馬體及相關結構與整體認知間存在正相關關系[64]。認知與其他顳葉腦區之間的關系被探索得更少，比較一致的發現是，除海馬外，其他顳葉腦區與記憶表現無關[65]。探討頂葉、枕葉、皮質下和小腦測量與認知之間關系的研究相對較少。有限的研究發現后頂葉皮質與整體認知之間存在正相關關系[64]，杏仁核體積與記憶之間同樣存在正相關關系等[62]。

除研究大腦結構與認知的關系外，生物標志物也被用于成功腦老化的研究。以腦圖像為基礎，可利用機器學習與深度學習算法來定義腦老化生物標志物[66-67]。腦年齡估計差是最為常用的腦老化生物標志物[68]。音樂創作[69]、冥想[70]和提升身體素質[71-72]都被發現可以促進成功腦老化。

4 認知老化與腦老化關系及模型解釋

認知老化、腦老化之間的關系并不總是完全匹配。Katzman等[73]基于AD尸檢發現，部分生前認知水平完全正常的老年人，大腦卻呈現出AD晚期病理特征。這種腦老化水平與認知功能的不匹配現象在后續的研究中也屢次被發現[74]。此外，學者們還發現了相當多的“受保護的成功認知老化人群”。這類人群健康風險因素水平較高（高血脂[75]、肥胖[76]、心臟病[77]），但是這些高風險因素不會導致認知功能下降，這一結果與大量認知老化的研究結果相矛盾。對于老年人，根據風險因素可將其分為低風險和高風險兩類，根據保護因素可將其分為受保護和不受保護兩類。而在中老年群體中，只有少數人屬于受保護對象。隨著年齡的增加，會有越來越多的未受保護的高風險人群出現認知衰退。相比之下，受保護的個體，即使是那些有高風險因素的個體，在成功認知老化人群中會占有越來越高的比例。最終，成功認知老化人群可能主要由兩類人群組成，低風險人群和受保護人群（低風險和高風險）。隨著成功認知老化人群中受保護對象的增加，高危險因素與隨后認知能力下降的相關性逐漸減弱甚至出現逆轉。所以在如何解釋認知與大腦的關系方面，還有很長的路要走。

認知能力不同的人可能有相同程度的大腦老化，而不同老化程度的大腦也可能具有相同的認知功能。成功認知老化對象的記憶功能的保留可以用大腦維持、腦儲備、認知儲備等模型[78]來解釋。大腦維持指在大腦老化過程中[79]，腦結構與功能的保存較完整。該類人群大腦中較少出現與年齡相關的大腦變化和病理學表現，絕大多數該類人群可以在實現成功腦老化的同時，實現成功認知老化。大腦維持側重于老年時結構和功能完整性的保存。儲備模型是大腦維持的一個互補概念，旨在解釋為什么有些人在存在腦病理的情況下還具有完備的認知功能。儲備概念被用于捕獲大腦的保護屬性（腦儲備），以及認知的保護屬性（認知儲備）。腦儲備主要強調人腦內在組織結構（如大腦的尺寸、神經密集程度等）對大腦認知的保護作用。認知儲備則強調大腦能夠積極地調動尚存的腦儲備來彌補腦損傷所帶來的認知功能消耗，保障個體臨床表現的最優化。認知老化的支架理論進一步將認知儲備概念擴展到整個生命周期[80]。大腦會構建代償性支架以應對神經結構和功能衰退帶來的挑戰。代償性支架貫穿整個生命周期，包括使用與開發互補的、替代性的神經回路，來實現特定的認知目標。內在和外在的認知保護性因素一定程度上可以促進大腦維持，以及儲備和代償性支架的構建，促進成功腦和（或）認知老化。認知老化的關系如圖1所示。

圖1 認知老化關系圖

5 結語

現代神經科學研究中面臨的一個重要問題是如何改變老年人的生活方式與習慣，促進成功認知老化。認知老化是一個高度復雜的過程，它不僅受到內源性遺傳因素的影響，而且與許多因素包括控制攝入的食物量和飲食成分、體育活動、壓力管理等相關。青少年的大腦可以利用多種不同方式完成一項認知任務。不同的執行方式對大腦老化敏感性的影響存在差異，某些腦區、回路和激活模式比其他腦區、回路和激活模式更具有可塑性。隨著年齡增長，大腦處理任務的路徑和腦區會變得更穩定，這可能是選擇生存的結果。成年后，有更多任務處理路徑的個體，可能會具有較強的儲備能力或構建了較完備的代償性支架，而這在一定程度上可以減緩增齡性的認知衰退。當前對成功認知老化的研究更多集中在認知老化方面。對于認知老化與腦老化間的復雜關系，在后續研究中可以通過多模態神經影像，同時評估神經纖維體積、髓鞘含量、白質連接性和軸突完整性及功能組織，并運用相關模型將成功認知老化與成功腦老化相互結合，以便更好地了解成功認知老化的基本機制以及如何促進成功認知老化。