胺碘酮對(duì)房顫大鼠的藥效與肝臟伴隨毒副作用研究

戴雨晨，沈月紅，桑 明，徐一嬌，秦 瑜，曹 鵬，2*，周 謙*

（1.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，江蘇南京210028；2.南京中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，江蘇南京210023）

房顫是一種在老年人群中常見的心律失常［1］。研究顯示房顫會(huì)導(dǎo)致中風(fēng)、心力衰竭［2］、心肌梗死等嚴(yán)重并發(fā)癥［3］。近年來，房顫的全球流行率和治療成本激增［4］，在中國(guó)，35 歲及以上的居民中有526 萬人患有房顫。其患病率與高齡、心肌梗死、左心室肥大（LVH）、肥胖和飲酒等有關(guān)［5］。作為經(jīng)典的III類抗心律失常藥物，胺碘酮具有延長(zhǎng)動(dòng)作電位持續(xù)時(shí)間和復(fù)極時(shí)間、維持竇性心律、延長(zhǎng)有效不應(yīng)期、減慢傳導(dǎo)速度、消除折返激動(dòng)等作用，是有效的房顫治療藥物［6］。然而，長(zhǎng)期臨床實(shí)踐表明胺碘酮代謝緩慢、心外毒性高、易與華法林等藥物相互作用［7］、易導(dǎo)致肝硬化［8］、肺纖維化［9］和甲狀腺功能障礙［10］等。因此，胺碘酮在臨床上的應(yīng)用是一把“雙刃劍”，近三分之一的患者由于嚴(yán)重的不良反應(yīng)無法維持長(zhǎng)期治療［11-12］。

Ammi visnaga是原產(chǎn)于北非、亞洲和歐洲地中海地區(qū)的一年生或兩年生傘形花序植物，在很久之前就被用于亞洲和中東的民族醫(yī)學(xué)制劑，如今被廣泛種植以獲得提取物或活性成分［13］。呋喃并色酮（Khellin）是從Ammi visnaga的果實(shí)中分離的含有苯并呋喃部分的化合物［14-15］。Anrep 最初發(fā)現(xiàn)Khellin對(duì)狗的冠狀動(dòng)脈具有選擇性擴(kuò)張作用，臨床研究表明Khellin 能夠明顯緩解心絞痛患者疼痛癥狀，之后Labze 實(shí)驗(yàn)室在Khellin 結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上增加了苯呋喃基團(tuán)合成了Khellin 衍生物-乙胺碘呋酮，簡(jiǎn)稱胺碘酮（圖1）［16-18］。胺碘酮的毒副作用可能與胺碘酮的結(jié)構(gòu)有關(guān)［19］。……