糖尿病合并穩定型心絞痛患者發生主要不良心腦血管事件的中醫預測模型構建及應用評估研究

王中瑞，符宇，趙瑞霞，余海濱，邵明義，燕樹勛，韓景輝，劉會娟，朱蓉，遠佳瑤，李蕾蕾，崔偉鋒，王嫻

行業貢獻：

針對2型糖尿病合并穩定型心絞痛（T2DM-SAP）患者進行中西醫結合治療是預防主要不良心腦血管事件（MACCE）發生的關鍵環節，但其MACCE發生風險的把握只停留于主觀定性分析而無定量的精準化風險預測。而融合中醫元素的臨床預測模型的構建，不僅體現了中醫個體化辨證論治的優勢，也為T2DMSAP患者提供了基于循證證據的數字化風險評估，實現臨床精準醫療，做到早評估、早發現、早防治，為臨床中西醫結合防治T2DM-SAP提供科學依據。

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）合并穩定型心絞痛（stable angina pectoris，SAP）患者是發生主要不良心腦血管事件（major adverse cardiovascular and cerebrovascular events，MACCE）的高危人群[1]，現代醫學主要通過控制其危險因素來降低MACCE發生率，但在有效減少MACCE方面仍面臨嚴峻挑戰[2-3]。基于傳統醫學的“治未病”理念，中醫藥防治T2DMSAP方面具有獨特的臨床優勢[4-5]。但“治未病”理念對T2DM-SAP患者的預后評估具有主觀性，風險預測不明確，臨床防治工作證據不足。而融合中醫元素的臨床預測模型的構建不僅體現了個體化辨證論治的優勢，同時給予數字化精準的風險預測，將辨證論治的經驗轉為循證醫學的證據，為臨床中西醫結合防治T2DM-SAP患者發生MACCE提供可靠依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2012—2019年在河南中醫藥大學第一附屬醫院診治的965例T2DM-SAP的住院患者作為研究對象。診斷標準參照1999年世界衛生組織（WHO）制定的糖尿病診斷標準[6]以及2007年中華醫學會心血管病學分會制定的《慢性穩定性心絞痛診斷與治療指南》[7]。納入標準：（1）符合診斷標準；（2）年齡、性別不限。排除標準：（1）病歷信息不全，影響數據提取的患者；（2）無法獲得完整準確隨訪資料的患者；（3）合并有嚴重呼吸系統疾病、肝腎功能不全、惡性腫瘤、自身免疫系統疾病、血液系統疾病的患者。本研究已獲得河南中醫藥大學第一附屬醫院倫理委員會審批通過（2019HL-013-01）。

1.2 資料收集 （1）人口學資料及臨床特征：性別、年齡、心率、血壓、病程、吸煙史（≥1支/d，連續6個月）、飲酒史（乙醇攝入量男性≥25 g/次，女性≥15 g/次，累計或連續飲酒≥1年）、合并疾病、糖尿病并發癥；（2）實驗室檢查指標：血脂、血糖、糖化血紅蛋白（HbA1c）、血尿酸（SUA）、血肌酐（Scr）、C反應蛋白（CRP）等；（3）中醫資料：舌象、脈象、中醫證型。

1.3 隨訪 建立統一隨訪表，通過電話、再次住院記錄收集的方式隨訪患者是否發生MACCE，隨訪前對隨訪人員進行統一培訓，強調研究目的，統一隨訪記錄，確定隨訪工作專人專管，并設立2名相關專業主治醫師以上級別人員監督并答疑，隨訪時間為2020-01-18至2020-02-06。結局指標為MACCE，包括全因死亡、非致死性心肌梗死、非致死性腦卒中、短暫性腦缺血。

1.4 中醫資料規范化處理 依據前期通過臨床科研信息共享系統構建的患者診療數據，參照《糖尿病中醫防治指南》[8]、《冠心病穩定型心絞痛中醫診療指南》[9]、《中醫內科學》[10]、《中醫診斷學》[11]等文件統一舌象、脈象、中醫證型名稱，并對其進行一致規范化整理與拆分。

1.5 數據管理與質量控制 本研究數據來源于醫院信息系統（Hospital Information System，HIS）的電子病歷和隨訪數據。制定統一的臨床病例信息收集表并采取雙人獨立錄入法錄入EpiData，設立1名臨床監察員在現場數據核查時發出疑問，建立數據疑問表（DQF）并提交數據質控員對其真實性與準確性進行質量控制。

1.6 統計學方法 采用SPSS 25.0軟件以及RStudio 4.1.0版進行統計學分析。符合正態分布的計量資料以（±s）表示；不符合正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用非參數檢驗；計數資料的分析采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。單因素分析后進行多重共線性診斷（car程序包），存在共線性的變量進行刪減或替換。變量間無多重共線性時行多因素Logistic回歸分析確定T2DM-SAP患者發生MACCE的獨立危險因素，采用rms程序包構建列線圖。單因素分析以P<0.1為差異有統計學意義，多因素分析以P<0.05為差異有統計學意義，容忍度（VIF）>5、方差膨脹因子（TOL）<0.1為存在多重共線性。預測模型建立后對其區分度、校準度以及臨床有效性進行評價。通過受試者工作特征（ROC）曲線下面積（AUC，即C-index）評估區分度，C-index<0.50為沒有區分度，0.50～0.70為低區分度，0.71～0.90為中等區分度，>0.90為高區分度。校準度的評估采用Bootstrap法重復抽樣1 000次對模型進行內部驗證，繪制校準曲線，并行Hosmer-Lemeshow檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義，表明模型預測值與實際觀測值之間存在一定差異，模型校準度差。通過繪制決策曲線分析（DCA）評價模型的臨床有效性。

2 結果

2.1 一般資料 排除無隨訪資料的病例273例、資料不全病例18例，本研究最終納入病例674例，其中男356例，女318例；年齡（66.2±11.0）歲；病程（13.2±7.1）年；MACCE發生率為28.19%（190/674）。MACCE組和非MACCE組性別、心率、收縮壓、舒張壓、病程、吸煙史、飲酒史、心功能不全史、糖尿病足、糖尿病眼病、糖尿病腎病、糖尿病周圍神經病變、下肢動脈閉塞硬化癥比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；MACCE組年齡、高血壓病史所占比例、腦血管病史所占比例均高于非MACCE組，差異有統計學意義（P<0.05），見表1。

表1 MACCE組和非MACCE組一般資料比較Table 1 Comparison of general data between the MACCE and non-MACCE groups

2.2 實驗室資料 非MACCE組和MACCE組總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、空腹血糖（FPG）、HbA1c、SUA、CRP水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；MACCE組Scr高于非MACCE組，差異有統計學意義（P<0.05），見表2。

表2 MACCE組和非MACCE組實驗室檢查指標比較〔M（P25，P75）〕Table 2 Comparison of laboratory indexes between the MACCE and non-MACCE groups

2.3 中醫資料

2.3.1 舌象資料 非MACCE組和MACCE組淡舌、淡紅舌、紅舌、淡暗舌、暗舌、暗紅舌、胖大舌、裂紋舌、齒痕舌、黃膩苔、白膩苔、薄黃苔、薄白苔、白滑苔、厚膩苔、白厚苔、黃厚苔、少苔所占比例比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；MACCE組暗紫舌所占比例高于非MACCE組，差異有統計學意義（P<0.05），見表3。

表3 MACCE組和非MACCE組舌象資料比較〔n（%）〕Table 3 Comparison of tongue manifestations data between the MACCE and non-MACCE groups

2.3.2 脈象資料 非MACCE組和MACCE組沉細脈、沉澀脈、沉弦脈、弦細脈、弦澀脈、弦數脈、細數脈、細澀脈所占比例比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；MACCE組弦滑脈、細弱脈所占比例高于非MACCE組，差異有統計學意義（P<0.05），見表4。

表4 MACCE組和非MACCE組脈象資料比較〔n（%）〕Table 4 Comparison of pulse manifestations data between the MACCE and non-MACCE groups

2.3.3 證型資料 非MACCE組和MACCE組痰瘀互結、氣虛血瘀、肝腎陰虛、氣陰兩虛、心腎陽虛、陰陽兩虛所占比例比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；MACCE組風痰阻絡所占比例高于非MACCE組，差異有統計學意義（P<0.05），見表5。

表5 MACCE組和非MACCE組證型資料比較〔n（%）〕Table 5 Comparison of TCM syndrome data between the MACCE and non-MACCE groups

2.4 MACCE風險預測模型建立

2.4.1 單因素Logistic回歸分析 以是否發生MACCE（賦值：是=1，否=0）為因變量，以一般資料、實驗室資料、舌象資料、脈象資料、證型資料指標〔賦值情況：性別（賦值：男=1，女=0），除性別外的計數資料（賦值：是=1，否=0），計量資料（賦值：實際值）〕為自變量進行單因素Logistic回歸分析，結果顯示，年齡、高血壓病史、腦血管病史、Scr、暗紫舌、少苔、弦滑脈、細弱脈、風痰阻絡是T2DM-SAP患者出現MACCE的影響因素（P<0.1），見表6。

表6 T2DM-SAP患者發生MACCE影響因素的單因素Logistic分析Table 6 Univariate Logistic regression analysis of influencing factors for major adverse cardiovascular and cerebrovascular events in patients with type 2 diabetes mellitus and stable angina pectoris

2.4.2 多重共線性檢驗 經過單因素Logistic回歸分析，共篩選出9個具有統計學差異的變量，為避免變量之間存在混雜效應造成分析誤差，使自變量效應的分析不準確，影響模型的穩定性，在進行多因素Logistic回歸分析時需要排除多重共線性的影響，將存在嚴重共線性的變量進行刪減或替換。多重共線性檢驗顯示，以上9個指標VIF值均<5，TOL均>0.1，提示此9個指標不存在多重共線性，見表7。

表7 多重共線性檢驗Table 7 Test of multicollinearity in univariate Logistic regression analysis

2.4.3 多因素Logistic分析 多因素Logistic回歸分析結果顯示，年齡、腦血管病史、Scr、暗紫舌、少苔、細弱脈、風痰阻絡是T2DM-SAP患者發生MACCE的影響因素（P<0.05），見表8。

表8 T2DM-SAP患者發生MACCE影響因素的多因素Logistic分析Table 8 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors for major adverse cardiovascular and cerebrovascular events in patients with type 2 diabetes mellitus and stable angina pectoris

2.4.4 風險預測模型的建立 基于篩選出的7個危險因素構建預測T2DM-SAP患者發生MACCE風險的列線圖模型，見圖1。

圖1 預測T2DM-SAP發生MACCE風險的列線圖Figure 1 Nomogram predicting the risk of major adverse cardiovascular and cerebrovascular events in patients with type 2 diabetes mellitus and stable angina pectoris

2.5 預測模型評價

2.5.1 區分度 列線圖模型預測T2DM-SAP患者發生MACCE的C-index為0.769〔95%CI（0.729，0.809）〕，該模型具有中等區分度；根據最大Youden指數原則，當Youden指數為0.445時，截斷點為-0.709，靈敏度為69.47%，特異度為75.00%，此時模型的判別一致性最高，見圖2。

圖2 列線圖模型預測T2DM-SAP發生MACCE的ROC曲線Figure 2 ROC analysis of the nomogram-based model for predicting the risk of major adverse cardiovascular and cerebrovascular events in patients with type 2 diabetes mellitus and stable angina pectoris

2.5.2 校準度 本研究利用Bootstrap法在原始樣本中進行有放回地均勻抽樣，重復抽樣1 000次進行內部驗證。校正擬合偏倚后的C-index為0.761，該驗證模型亦具有中等區分度，且校準度良好；Calibration plot顯示預測T2DM-SAP患者不良結局風險與實際不良結局風險平均絕對誤差（mean absolute error，MAE）為0.011（圖3）；Hosmer-Lemeshow檢驗結果顯示：χ2=6.004，P=0.647，該模型校準度良好。

圖3 T2DM-SAP發生MACCE的預測模型校準曲線Figure 3 Calibration curve of the nomogram-based model predicting the risk of major adverse cardiovascular and cerebrovascular events in patients with type 2 diabetes mellitus and stable angina pectoris

2.5.3 臨床有效性 應用DCA曲線評估預測模型的臨床有效性（圖4）。當閾值概率分別>30%，則該研究中使用此列線圖預測模型預測T2DM-SAP患者發生MACCE風險會比對所有患者實施干預方案更有利，在這個范圍內，預測模型的凈收益顯著高于兩個極端狀況。

圖4 T2DM-SAP發生MACCE的預測模型臨床決策曲線Figure 4 Decision curve analysis of the nomogram-based model for predicting the risk of major adverse cardiovascular and cerebrovascular events in patients with type 2 diabetes mellitus and stable angina pectoris

3 討論

糖尿病是心、腦血管疾病的獨立危險因素[12]，與非糖尿病人群相比，糖尿病患者發生心、腦血管疾病的風險可增加2～4倍[13-14]，一旦合并冠心病，其致殘率、病死率明顯升高，給患者及其家庭、社會造成了巨大的痛苦和沉重的經濟負擔，因此，在早期糖尿病患者合并穩定型心絞痛時，建立臨床預測模型，及時預警，采取精準、有效的干預，可顯著改變MACCE的發生風險。中醫“治未病”不僅用于養生保健、疾病預防方面，還可以廣泛地應用于各類慢性疾病的防治，其精髓在于“未病先防、欲病防作、既病防變、瘥后防復”。但是“治未病”的范疇過于籠統，診斷“未病”的依據不是很確切，經驗性、主觀性較強，對風險的預測較為模糊[15]，而列線圖是臨床研究中可靠性高、實用性強的風險預測方法，被國內外廣泛應用于腫瘤學和慢性疾病的風險預測。列線圖的構建較為明晰，可借助現代數學、統計學等學科精準化預測的方式為“治未病”提供可操作的關鍵技術，把中醫理論的研究轉化為臨床效益，把辨證論治的經驗轉化為循證醫學的證據應用于臨床，將“治未病”的內容與列線圖的形式相融合，衷中參西，取長補短，為中醫學的發展不斷注入新的思想和方法學的內涵。

研究表明，隨著年齡增長心、腦血管事件發生的風險逐漸上升[16]；國外一項多中心調查發現，年齡>60歲是糖尿病患者發生心腦血管疾病的獨立危險因素[17]。本研究多因素Logistic回歸分析也顯示年齡為T2DMSAP患者發生MACCE的獨立影響因素。Scr作為腎功能的一個評價指標，也與MACCE的發生有關。研究表明，腎功能不全患者心血管不良事件發生風險顯著增加[18]。既往研究也發現，Scr水平升高和肌酐清除能力下降與糖尿病、脂代謝紊亂、心血管疾病等多種疾病的發生及進展有關[19-20]，本研究結果與其一致。T2DM-SAP屬中醫消渴、胸痹范疇，《傷寒論》曰：“消渴，氣上撞心，心中疼熱”，《諸病源候論》曰：“消渴重，心中痛”，可見消渴與心系疾病有著密切聯系。MACCE在中醫屬于中風、真心痛等范疇，其基本病機是本虛標實，虛實夾雜。本研究結果顯示，少苔、細弱脈、暗紫舌、風痰阻絡是T2DM-SAP患者發生MACCE的危險因素，結合列線圖預測工具的優勢，可以將其危險貢獻度進行排序：細弱脈（46.89）>暗紫舌（26.99）>風痰阻絡（24.66）>少苔（19.53）。可見，脈象、舌色是主要的危險因素，脈象、舌色是患者在各種危險因素長期影響下顯現出的危險信息，其變化相對穩定，能夠反映一段時間內患者的體質，因此在T2DM-SAP患者的臨床預防工作中要重視脈象、舌色，尤其是細弱脈與暗紫舌，以便評估患者病情，及早采取干預，降低發病風險。

列線圖是一種量化風險的預測工具，不僅可清晰、直觀地展現各項指標及其風險貢獻程度，將復雜的統計學模型可視、可讀化，還可以進行基于證據的個體化風險預測，具有較高的臨床應用價值。將中醫元素納入模型當中，把基于中醫理論的個體化辨證論治與列線圖的個體化預測形式相結合，展示了具有中醫特色的風險預測模型，體現了“治未病”的優勢，并且為“治未病”提供了精準數字化預測。

本研究是單中心的回顧性分析，且研究對象為住院T2DM-SAP患者，可能存在一些信息偏倚和患者選擇偏倚。T2DM-SAP患者的舌、脈以及辨證分型與MACCE發生的相關程度不可避免受到其他因素的干擾，如糖尿病并發癥、其他合并疾病等，存在一定的混雜偏倚。針對上述問題，后期可通過大樣本、多中心、前瞻性研究來控制研究中存在的各種偏倚和混雜，并進一步驗證研究結果。

綜上所述，年齡、腦血管病史、Scr、暗紫舌、少苔、細弱脈、風痰阻絡是T2DM-SAP患者發生MACCE的獨立影響因素，將這些影響因素構建成預測模型并進行驗證，其區分度以及準確度較高，臨床有效性尚可。本模型中醫元素的納入，不僅體現了中醫“治未病”的優勢，也為中醫的預測提供了數字化的精準預測方法，為T2DM-SAP患者發生MACCE風險預測提供科學指導。

作者貢獻：符宇提出研究概念及思路，對文章整體負責，監督管理；符宇、邵明義進行論文的構思與設計；王中瑞、朱蓉、遠佳瑤、李蕾蕾、王嫻負責收集病例資料；王中瑞、趙瑞霞、遠佳瑤、李蕾蕾負責數據管理與分析，進行統計學處理；符宇、余海濱負責研究實施的管理與協調；韓景輝、劉會娟整理圖表，進行統計學處理；王中瑞、崔偉鋒負責研究的驗證；王中瑞撰寫論文初稿；符宇、燕樹勛負責研究質量控制及審校。

本文無利益沖突。