國際垂體協會《庫欣病的診斷和管理共識（更新版）》解讀
——診斷篇

譚惠文，唐宇，余葉蓉*，李建薇，李佳琦，安振梅，王椿，魏懿

庫欣病（Cushing's disease，CD）是內源性庫欣綜合征（Cushing's syndrome，CS）的常見病因，是由分泌促腎上腺皮質激素（ACTH）的垂體腺瘤引起的以高皮質醇血癥為特征的臨床綜合征[1]。及時準確地診斷、正確地治療和精細而長期地管理可以使CD患者獲得良好的療效[1-3]。國際垂體協會于2020年10月召開了庫欣病的臨床共識研討會，并于2021年12月在柳葉刀子刊Lancet Diabetes Endocrinology上發表了2021年版《庫欣病的診斷和管理共識（更新版）》[1]（以下簡稱2021年版共識）。該共識是以2008年和2015年國際內分泌協會發布的CS臨床指南為基礎進行的更新[2-3]。2021年版共識更新了臨床實踐證據和建議，對證據質量以及共識建議的強度進行了分級，更新內容主要包括：（1）CD的診斷和鑒別診斷，包括激素檢測、功能試驗和影像學檢查；（2）CD并發癥的管理；（3）CD的手術、藥物治療和放射治療的最佳使用和術后監測。本文對2021年版共識尤其是診斷篩查和復發監測部分進行詳細解讀，為臨床醫師提供參考。

2021年版共識指出，CD的診斷非常具有臨床挑戰性，常被推遲數年，部分原因是缺乏對潛伏的、進行性的疾病過程和檢測復雜性的認識[1-3]。與由腎上腺原因導致的CS患者相比，CD患者的長期生活質量更差，一旦出現嚴重的合并癥，如果未能及時診斷并加以控制，死亡率更高[2-3]。2021年版共識將證據質量分為高、中、低、極低4個級別，推薦程度分為強烈推薦、酌情推薦、不推薦。

2021年版共識推薦對CS患者進行完整的病史采集和體格檢查，結合臨床癥狀、體征和實驗室檢查評估及垂體磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）等影像學檢查進行綜合分析，基于循證證據的臨床管理路徑或流程圖可以為臨床選擇最佳治療方案提供導航（圖1）。

1 CS的診斷：篩查試驗、確診試驗及定位診斷

1.1 實驗室檢查 以下CS的篩查和診斷試驗用于評估患者的皮質醇分泌狀態。

（1）夜間唾液皮質醇（late night salivary cortisol，LNSC）：用于評估皮質醇分泌的晝夜節律是否消失。建議在患者通常的就寢時間而不必在午夜23：00～24：00采集唾液樣本，以減少該試驗的假陽性。對于疑診周期性CS患者，建議采用多次、定期、連續的LNSC測試以明確診斷[4]。

（2）1 mg地塞米松過夜抑制試驗（1 mg dexamethasone suppression test，1 mg-DST）或小劑量地塞米松抑制試驗（low-dose dexamethasone suppression test，LDDST）：用于評估下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamic pituitary adrenal，HPA）軸反饋抑制功能是否正常。服藥后次日清晨血皮質醇<50 nmol/L（1.8 μg/dl）可排除CS，而 >140 nmol/L（5.0 μg/dl）則支持CS診斷[5]。對于與臨床表現不一致的試驗結果，需注意是否存在導致假陽性、假陰性的情況，如慢性腹瀉或腸道吸收不良可能影響地塞米松的吸收，CYP3A4誘導劑（如苯巴比妥、卡馬西平等）、口服雌激素、妊娠或慢性活動性肝炎等可能導致皮質類固醇結合球蛋白（CBG）濃度增加從而導致假陽性結果[6]。

（3）24 h尿游離皮質醇（urinary free cortisol，UFC）：用于評估皮質醇總體分泌量是否增多。與地塞米松抑制試驗（DST）相比，UFC的優點是檢測結果不受CBG水平以及地塞米松代謝及服藥依從性影響[7]。但尿量是否準確對UFC結果影響較大，此外，還需注意性別、體質指數、年齡、尿量過多或過少等對UFC的影響[8]。由于腎小球濾過率降低會導致UFC排出減少，故對估算腎小球濾過率（eGFR）<60 ml·min-1·（1.73 m2）-1的疑診CS患者可改用LNSC或1 mg-DST進行篩查[9]。

上述試驗診斷CS的靈敏度均超過90%，但特異度稍差。其中DST和LNSC的靈敏度高于24 hUFC，而LNSC的特異度高于DST和UFC[4-9]。2021年版共識不再推薦午夜血清皮質醇試驗作為CS的篩查試驗。

2021年版共識建議，臨床醫師可根據當地的醫療條件以及患者的具體情況，對疑診CS者選擇上述任一試驗或多個試驗進行篩查（圖1）。對疑診腎上腺源性CS者、夜班工作者或晝夜睡眠節奏紊亂者，篩查試驗可首選DST（高質量，強烈推薦）。根據目前國內多數醫院的檢測條件，筆者建議采用DST作為所有CS的首選篩查試驗，其方法簡便，受影響的因素較少，可以在門診完成。關于DST中地塞米松的劑量，鑒于糖皮質激素的作用與服藥者的體質量有關，國人體質量較西方人群輕，服用1 mg地塞米松有可能對HPA軸的抑制作用過強。有研究發現，在亞洲人群中0.5 mg-DST較1 mg-DST對于CS的篩查可能更有價值[10]。我國目前地塞米松口服制劑的規格為0.75 mg/片，而西方國家及日本地塞米松片劑的規格均為0.5 mg/片。故采用0.75 mg而不是國際指南建議的1 mg在我國可能更為適用，服藥劑量比較準確，結果更為可靠[11]。2021年版共識不建議采用雙側巖下竇靜脈采血（inferior petrosal sinus sampling，IPSS）診斷皮質醇增多癥，因為正常人和假性CS患者與CD患者的中樞/外周ACTH梯度檢測結果相互重疊[12]（高質量，強烈推薦）。此外，在周期性CD或皮質醇濃度波動不可預測的患者中，功能試驗和定位試驗（包括IPSS）應在疾病的活躍期進行檢測[13]。

眾所周知，精神疾病、長期酗酒、多囊卵巢綜合征和肥胖癥等均可伴隨HPA軸功能活躍，這些患者也常有中心性肥胖等類似CS的臨床表現，而DST、LNSC及UFC等篩查試驗在這些患者中也可能呈陽性結果[14-15]。此外，某些藥物也可能干擾皮質醇的檢測結果[15]。因此，如何鑒別CS與非腫瘤性高皮質醇血癥對臨床醫師而言比較困難。一般而言，非腫瘤性高皮質醇血癥患者的臨床表現通常較輕，當無法確診時可先觀察3～6個月[15]。采用LDDST、LDDST聯合促腎上腺皮質激素釋放激素（corticotropin releasing hormone，CRH）或去氨加壓素（1-deamino-8-D-argininevasopressin，DDAVP）刺激試驗等功能試驗，或在一段時間內連續多次檢測LNSC可能有助于鑒別CD與非腫瘤性高皮質醇血癥[16-17]。

1.2 CD的影像學檢查與定位診斷 MRI是檢測分泌ACTH垂體腺瘤的首選成像方法[18]。垂體腺瘤的體積通常較小，標準的1.5T MRI僅能檢出約50%的微腺瘤，采用加權渦輪自旋回波序列的變體和超高場3.0T和7.0T的MRI可能有助于提高微腺瘤的檢出率[19-20]。近年來一些研究發現，采用PET-CT聯合MRI或功能性MRI可提高垂體腺瘤的檢出率，但這些研究結論尚需更多的研究數據支持，并且這些影像學檢查技術在全球大多數國家尚未普及[20]。因此，2021年版共識建議：MRI目前仍是分泌ACTH垂體腺瘤的首選成像方式（高質量，強烈推薦），可酌情使用3.0T代替1.5T MRI（低質量，酌情推薦）。功能成像在未來很可能是比普通MRI更好的垂體腺瘤定位檢查方法[21]。

1.3 CD和異位ACTH綜合征鑒別診斷 與異位ACTH綜合征不同，大劑量地塞米松（8 mg）可抑制垂體腺瘤細胞的ACTH分泌，故大劑量地塞米松抑制 試 驗（high-dose dexamethasone suppression test，HDDST）可用于鑒別異位ACTH綜合征與CD，但其準確性較差[22]。垂體腺瘤細胞多數有加壓素V2、V1b（V3）受體以及CRH受體過度表達的現象，而大多數異位分泌ACTH的腫瘤細胞不表達這些受體[23]。因此，DDAVP與CRH刺激試驗可用于鑒別垂體腺瘤與異位ACTH綜合征[24-25]。分化良好的神經內分泌腫瘤也可以表達這些受體，故DDAVP與CRH刺激試驗結果存在假陽性的可能性。因國內目前無CRH供應，臨床上普遍采用DDAVP刺激試驗。這些功能試驗的特異度約為80%[26]，也有報道在約1/3的患者中結果可能不一致[27]。

IPSS一直是確定ACTH依賴性CS患者血ACTH來源的金標準。由于IPSS屬于有創檢查，為降低患者的風險，IPSS最好在專業的垂體疾病診療中心進行治療[28]。中樞與外周ACTH梯度<2或CRH/DDAVP刺激后<3提示異位分泌ACTH腫瘤的可能性大，但該試驗仍存在假陰性和假陽性的可能[28-29]。行IPSS時患者需處于高皮質醇血癥狀態（特別是周期性CS），同步檢測催乳素水平有助于排除假陰性結果，提高IPSS的準確性[29]。IPSS確定ACTH來源（中樞還是外周）的準確性毋庸置疑，但用于定位腫瘤在垂體左側或右側的可靠性尚顯不足[30]。

有研究報道，HDDST與CRH試驗或DDAVP刺激試驗均為陽性結果時，提示CD的可能性很大[31]，故建議當DDAVP刺激試驗與HDDST結果不一致時再考慮行IPSS。筆者所在的四川大學華西醫院垂體瘤及相關疾病診療中心研究發現，DDAVP刺激試驗與HDDST結果均為陽性，并且鞍區MRI證實有垂體占位時，診斷CD的符合率幾近100%[32]。2021年版共識建議，臨床醫生可結合患者的臨床表現、CRH試驗/DDAVP刺激試驗和HDDST結果以及影像學檢查結果等綜合判斷后決定是否需要行IPSS。

68Ga-DOTATATE是標記了同位素68Ga的生長抑素類似物，其與生長抑素受體的親和力與奧曲肽類似，可作為異位分泌ACTH神經內分泌腫瘤的PET成像中的示蹤劑[33]。68Ga-DOTATATE可定位約65%的腫瘤，并且圖像較單光子111In-DTPA-奧曲肽更清晰，對小腫瘤具有更高的靈敏度[34]。但慢性炎癥可能會導致假陽性結果，并且掃描陽性并不能證明該神經內分泌腫瘤是ACTH的來源[35]。

2 CD并發癥的識別和管理

CD可存在高凝狀態、糖代謝異常、心血管疾病、骨病及生長激素缺乏癥等一系列并發癥，其相關的合并癥和并發癥嚴重影響了患者的健康和生活質量[36]。2021年版共識強調對于CD的相關并發癥進行早期識別和規范化管理。

2.1 高凝狀態 CS患者常伴發高凝狀態而致血栓栓塞事件（venous thromboembolic events，VTE）風險增加[37]。CS患者VTE的發生率較無功能垂體腺瘤患者增高10倍以上[38]，與健康人群相比，其OR值為 17.82〔95%CI（15.24，20.85）〕[39]。CD 患 者術后的最初幾個月，其VTE風險仍持續存在，這表明高凝狀態不能在血皮質醇水平正常后立即逆轉[40]。預防血栓的治療措施有可能降低患者術后VTE風險，尤其是療程延長至術后30 d時。但目前對于如何精準識別有VTE風險的圍術期CD患者并及時干預尚未達成共識[41]。

2.2 心血管疾病 CS患者罹患各種心血管疾病的風險增加，即使CS治愈后其心血管疾病風險仍可能持續存在[42]。CD患者中約30%合并2型糖尿病，16%～64%伴脂代謝異常。經治療患者血皮質醇水平恢復正常后，其糖脂代謝紊亂可部分緩解，心血管系統的結構性改變如左心室肥厚、向心重構、擴張型心肌病、動脈內膜中層厚度增加、動脈粥樣硬化斑塊以及高血壓、心力衰竭等會有所改善，但可能不會完全消退[42-43]。心肌梗死、卒中和其他血管事件是活動性或持續性CD患者死亡率增加的主要原因[43]。CD緩解后上述心血管疾病風險有所降低，但仍高于正常[44]。因此，2021年版共識強調在手術前后對CD患者心血管危險因素進行篩查和風險評估是必不可少的。

2.3 骨病 骨脆性增加是CS患者常見且較早出現的并發癥，30%～50%的CD患者伴椎體骨折[45]，其機制與高皮質醇血癥所致生長激素-胰島素樣生長因子 1（growth hormone–insulin-like growth factor 1，GH/IGF-1）水平低下、下丘腦-垂體-性腺軸功能受抑制以及甲狀旁腺激素分泌節奏改變有關。有研究報道CS緩解后骨密度可增加，但部分患者骨折風險仍持續增高，特別是男性患者的風險高于女性[46]。無論CS是否緩解，傳統的抗骨質疏松癥治療如雙膦酸鹽以及補充維生素D和鈣等營養支持治療均有助于改善骨密度，防止進一步的骨質流失[47]。筆者認為，目前CD患者骨質量和鈣磷代謝情況值得臨床醫師高度重視，對于骨量減少或骨質疏松的患者也應該注意排查CS。

2.4 生長激素缺乏 高皮質醇血癥抑制生長激素分泌，故超過半數的CS患者伴GH/IGF-1水平低下[48]。經治療后達生化緩解的CS患者大多數下丘腦-垂體-性腺軸功能會在數年內恢復正常，但部分患者GH/IGF-1水平低下會長期存在[49]。持續的生長激素缺乏會加重CS的并發癥，如骨質流失、肌病和記憶力缺陷[50]。有研究表明，生長激素替代治療可降低CS患者的體質量、腰圍、低密度脂蛋白膽固醇，增加骨密度，改善生活質量，并降低心腦血管疾病的發生風險[51]。目前國內臨床上對CS伴GH/IGF-1水平低下的患者發生代謝綜合征及心腦血管疾病風險增加的問題重視尚且不夠，亟待加強。

2.5 其他并發癥 CS患者的其他并發癥還包括罹患感染的風險增加、中樞性甲狀腺功能減退癥、中樞性性腺功能障礙、近端肌萎縮等[51-52]。筆者所在單位的臨床數據顯示，中國CS患者合并低鉀血癥的概率及程度較高加索人嚴重，圍術期感染尤其是機會菌及耐藥菌感染是較大的挑戰。此外，CS常伴發情緒障礙及認知功能障礙等，對患者生活質量影響很大，即使在CS治療達生化緩解后仍可能持續存在[53]。需注意的是，CS緩解后患者既往存在的自身免疫性疾病有可能會再次活躍。

3 CD的術后復發監測

3.1 術后復發監測 經蝶手術（transsphenoidal surgery，TSS）是CD患者的首選治療方法[3]。如果手術由經驗豐富的外科醫生執行，則約80%的微腺瘤患者和60%的大腺瘤患者術后會達到生化緩解[54]。本院資料顯示，CD患者術后平均緩解率為72%，其中微腺瘤術后緩解率為84%[55]，與國內外卓越垂體瘤中心的數據一致[56]。CD患者的術后復發率為5%～35%，其中半數在術后5年內復發[56]。2021年版共識建議，應終身監測CD的復發情況（中等質量，強烈推薦）。CD患者術后HPA軸功能一旦恢復正常，即可開始定期監測HPA軸功能（通常每年監測1次）。LNSC、DST、UFC以及DDAVP刺激試驗用于診斷CD是否復發的特異度均較好，西方國家的數據顯示LNSC的靈敏度好于其他3項試驗[57]。筆者建議，根據我國的實際情況，可首選DST用于定期監測HPA軸功能。

定義緩解的標準是術后即刻皮質醇濃度低或檢測不到，但并不一定預示沒有復發；一些患者在早期緩解后，術后皮質醇濃度很低（<5 μg/dl），也有可能在之后復發[58]。已公布的復發率為5%～35%，一半的復發出現在術后5年內，一半出現在10年或10年以上[59]，需要終身監測復發情況。在術前對DDAVP刺激試驗有反應的患者中，術后早期對DDAVP刺激試驗無反應（包括或不包括地塞米松或CRH）可預測復發風險，但大多數專家意見并不一致或不推薦使用[60]。

與用于CS的初始診斷相比，LNSC、1 mg-DST、UFC和DDAVP刺激試驗對診斷復發的靈敏度較低，但特異度較高[61]（表1）。LNSC可以在1 mg-DST之前檢測到術后皮質醇濃度升高，UFC通常是復發患者出現異常的最后一項檢測。因此，LNSC可以允許開展早期干預，但由于結果的差異很大，建議進行系列診斷試驗[62]。在HPA軸作用恢復后應開始復發情況評估，如果臨床懷疑復發，應每年或更早地進行評估[62-63]。然而，在實踐中，臨床表現和生物標志物檢測結果可能是不一致的。此外，早期復發的診斷對何時及如何治療提出了挑戰。

表1 CS診斷與CD復發監測的實驗室檢查指標Table 1 Laboratory tests for Cushing's syndrome diagnosis and monitoring for Cushing's disease recurrence

3.2 復發監測的臨床建議 2021年版共識建議終身監測CD的復發（中等質量，強烈推薦）。術后動態檢測可以潛在地預測復發（低質量，可自由選擇的建議），但其在臨床實踐中的應用仍有待確定，因為一些預測復發的可能性低的患者可能在多年后復發。在現有的檢測中，LNSC對檢測復發最敏感，應在術后HPA軸恢復后每年進行（中等質量，強烈推薦）。LNSC通常在DST和UFC前顯示異常結果，盡管對復發的監測也應考慮到個別患者在初始診斷時哪些特定檢查顯示異常結果（中等質量，強烈推薦）。如果只有輕微的生化異常，而沒有高皮質醇血癥的臨床特征，可以考慮通過重復檢測、密切監測并治療并存疾病，而不是治療潛在的疾病（低質量，酌情推薦）。

4 總結

綜上，國際垂體協會更新的CD指南與國際內分泌協會發布的前兩版指南相同，如果懷疑CS，診斷測試均可以幫助鑒別診斷或定性，指南建議從UFC、LNSC、1 mg-DST或組合開始，具體取決于當地的可用性。CD的并發癥和合并癥識別非常重要。CD治療首選TSS，手術療效和并發癥發生與神經外科醫師的經驗密切相關。指南強烈推薦CD患者前往垂體疾病多學科診療中心接受診斷和治療。四川大學華西醫院目前正開展基于多學科專家團隊（MDT）垂體疾病診療模式，針對CD在內的垂體腺瘤及相關疾病制定個體化的診治方案和隨訪，顯著改進了CD的診治療效。未來期待國內卓越垂體瘤中心開展更多創新性基礎和臨床研究來解決臨床問題，更好地引領和規范包括CD在內的垂體疾病的診療。

作者貢獻：譚惠文、余葉蓉提出主要研究內容及目的，負責文章的構思與設計；余葉蓉、李建薇、李佳琦、安振梅、王椿、魏懿進行研究的實施與可行性分析；譚惠文、唐宇進行文獻整理、論文撰寫和修改，繪制圖表；余葉蓉負責文章的質量控制及審校、監督管理。

本文無利益沖突。