血清腫瘤標(biāo)志物在不同臨床分期、預(yù)后乳腺癌患者中的表達(dá)水平研究

吳嘉慶，芮 星

（常州市金壇婦幼保健院檢驗(yàn)科，江蘇 常州 213200）

乳腺癌是在多種致癌因子的作用下導(dǎo)致乳腺上皮細(xì)胞發(fā)生增殖失控的一種疾病，早期無(wú)明顯癥狀。乳腺癌是目前女性發(fā)病率和病死率最高的惡性腫瘤之一，男性乳腺癌較為少見。近年來(lái)有相關(guān)報(bào)道顯示，乳腺癌的發(fā)病率仍呈現(xiàn)出逐年上升的趨勢(shì)，對(duì)女性的生命健康和生活質(zhì)量造成嚴(yán)重的威脅[1]。因此，及早篩查、診治對(duì)預(yù)防乳腺癌、提高乳腺癌患者的生存率，以及改善乳腺癌患者的預(yù)后意義重大。臨床上診斷乳腺癌主要采用影像學(xué)與病理檢查，但其費(fèi)用較高，且病理檢查對(duì)患者預(yù)后狀況的預(yù)測(cè)價(jià)值有限[2]。近年來(lái)，臨床上多通過(guò)檢測(cè)血清腫瘤標(biāo)志物進(jìn)行腫瘤診斷，其中甲胎蛋白（AFP）、癌胚抗原（CEA）、糖類抗原199（CA199）、糖類抗原153（CA153）等均是臨床常見的腫瘤標(biāo)志分子。且已有研究顯示，血清腫瘤標(biāo)志分子檢測(cè)對(duì)于評(píng)估乳腺癌術(shù)后是否會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)移具有重要意義[3]。基于此，本研究分別選取了乳腺癌、乳腺良性疾病及健康者各60例的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，旨在進(jìn)一步探討血清腫瘤標(biāo)志物對(duì)乳腺癌的臨床診斷及預(yù)后評(píng)估的價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2016年2月至2018年11月于常州市金壇婦幼保健院就診的乳腺癌患者、乳腺良性疾病患者（各60例）的臨床資料，以及乳腺健康篩查結(jié)果正常的健康人群的體檢資料，分別作為乳腺癌組、良性疾病組及健康對(duì)照組，所納入研究對(duì)象均為女性。其中健康對(duì)照組研究對(duì)象年齡23～56歲，平均（44.62±2.34）歲。良性疾病組患者年齡26～57歲，平均（44.76±2.31）歲；其中纖維腺瘤6例，乳腺囊腫10例，小葉增生32例，乳腺炎12例。乳腺癌組患者年齡28～56歲，平均（44.81±2.37）歲；TNM 分期[4]：Ⅰ ～ Ⅱ期 33 例，Ⅲ ～ Ⅳ期27例。比較3組研究對(duì)象一般資料（年齡）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），組間可比。納入標(biāo)準(zhǔn)：乳腺癌組患者均符合《中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范（2011版）》[5]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)者；良性疾病組患者均符合《乳腺疾病防治指南》[6]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)者；未伴有其他影響檢測(cè)結(jié)果的疾病者；年齡＞18歲；臨床資料完整者等。排除標(biāo)準(zhǔn)：治療前已存在腫瘤轉(zhuǎn)移者；伴有其他惡性腫瘤者；合并重要臟器器官嚴(yán)重?fù)p害者等。常州市金壇婦幼保健院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)已批準(zhǔn)本研究。

1.2 研究方法 乳腺癌組患者均行乳腺癌根治術(shù)，且術(shù)后輔助放、化療，并于術(shù)后隨訪3年。入院后，均采集所有研究對(duì)象空腹靜脈血3 mL，采集乳腺癌患者術(shù)后7 d空腹靜脈血3 mL，離心（轉(zhuǎn)速：3 000 r/min，時(shí)間：15 min），取血清，采用化學(xué)免疫發(fā)光法檢測(cè)血清腫瘤標(biāo)志物水平，包括血清CA153、CA199、CEA、AFP，檢測(cè)儀器為全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀[貝克曼庫(kù)爾特商貿(mào)（中國(guó)）有限公司，型號(hào)：UniCel DxI 800 Access Immunoassay System]，檢測(cè)試劑盒由江蘇良常醫(yī)療科技有限公司提供。

1.3 觀察指標(biāo) ①對(duì)比3組研究對(duì)象入院后血清腫瘤標(biāo)志物水平。②對(duì)比不同臨床分期乳腺癌患者入院后血清腫瘤標(biāo)志物水平。③對(duì)比不同預(yù)后乳腺癌患者術(shù)后7 d血清腫瘤標(biāo)志物水平，隨訪3年期間，記錄術(shù)后患者腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移情況。復(fù)發(fā)標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)后首次出現(xiàn)同側(cè)胸壁、腋窩、鎖骨上下或乳腺內(nèi)側(cè)淋巴結(jié)復(fù)發(fā)，均由病理活檢確診；轉(zhuǎn)移標(biāo)準(zhǔn)：通過(guò)B超、CT、MRI、骨掃描等影像學(xué)診斷并結(jié)合病理活檢判斷是否發(fā)生胸部、肺部、骨等部位轉(zhuǎn)移[7]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料以(±s)表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，多組間比較，采用重復(fù)測(cè)量方差分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組研究對(duì)象入院后血清腫瘤標(biāo)志物水平 相較于健康對(duì)照組與良性疾病組，乳腺癌組患者血清CA153、CA199、CEA、AFP水平均升高，且良性病變組高于健康對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表1。

表1 3組研究對(duì)象入院后血清腫瘤標(biāo)志物水平比較(±s)

表1 3組研究對(duì)象入院后血清腫瘤標(biāo)志物水平比較(±s)

注：與健康對(duì)照組比，*P＜0.05；與良性疾病組比，#P＜0.05。CA153：糖類抗原153；CA199：糖類抗原199；CEA：癌胚抗原；AFP：甲胎蛋白。

組別 例數(shù) CA153(U/mL) CA199(U/mL) CEA(ng/mL) AFP(ng/mL)健康對(duì)照組 60 13.82±2.57 9.65±1.48 1.67±0.83 7.62±1.48良性疾病組 60 24.59±3.46* 21.83±3.74* 4.26±1.13* 17.28±2.93*乳腺癌組 60 41.68±5.74*# 39.76±4.22*# 11.62±2.85*# 30.19±4.62*#F值 689.526 1 215.000 475.442 718.614 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.2 不同臨床分期乳腺癌患者入院后血清腫瘤標(biāo)志物水平 Ⅲ ～ Ⅳ期乳腺癌患者血清CA153、CA199、CEA、AFP水平均高于Ⅰ ～ Ⅱ期乳腺癌患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表 2。

表2 不同臨床分期乳腺癌患者入院后腫瘤標(biāo)志物水平比較(±s)

表2 不同臨床分期乳腺癌患者入院后腫瘤標(biāo)志物水平比較(±s)

組別 例數(shù) CA153(U/mL) CA199(U/mL) CEA(ng/mL) AFP(ng/mL)Ⅰ ～ Ⅱ期 33 39.56±3.29 37.46±3.19 9.27±1.68 27.94±3.10Ⅲ ～ Ⅳ期 27 47.82±5.61 45.62±4.97 13.41±1.90 34.58±4.75 t值 7.103 7.698 8.953 6.517 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.3 不同預(yù)后乳腺癌患者術(shù)后7 d血清腫瘤標(biāo)志物水平 腫瘤復(fù)發(fā)組、轉(zhuǎn)移組乳腺癌患者血清CA153、CA199、CEA、AFP水平均分別高于未復(fù)發(fā)組、未轉(zhuǎn)移組乳腺癌患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表3。

表3 不同預(yù)后乳腺癌患者術(shù)后7 d血清腫瘤標(biāo)志物水平比較(±s)

表3 不同預(yù)后乳腺癌患者術(shù)后7 d血清腫瘤標(biāo)志物水平比較(±s)

組別 例數(shù) CA153(U/mL) CA199(U/mL) CEA(ng/mL) AFP(ng/mL)復(fù)發(fā) 23 38.29±4.31 31.42±3.26 9.67±1.99 29.11±3.44未復(fù)發(fā) 37 27.16±3.45 22.93±2.86 4.08±1.21 15.43±1.21 t值 11.033 10.595 13.559 22.176 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05組別 例數(shù) CA153(U/mL) CA199(U/mL) CEA(ng/mL) AFP(ng/mL)轉(zhuǎn)移 26 37.96±4.48 32.79±3.58 9.85±1.80 28.67±3.25未轉(zhuǎn)移 34 28.31±3.56 23.64±2.74 3.95±1.04 14.39±1.57 t值 9.300 11.221 15.966 22.461 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

3 討論

據(jù)報(bào)道，全球每年因惡性腫瘤死亡人數(shù)中約有6.6%是乳腺癌患者[8]。乳腺癌作為威脅女性身體健康的“粉紅殺手”，乳頭溢液、乳房腫塊、腋窩淋巴結(jié)腫大等均為其臨床早期常見表現(xiàn)，而至晚期，癌細(xì)胞可發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，從而導(dǎo)致多器官出現(xiàn)病變，且有資料顯示，我國(guó)女性乳腺癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)率最高可達(dá)30%[9]。此外，乳腺癌患者疾病進(jìn)展的階段不同，其后續(xù)的治療方式與預(yù)后也不同，因此，尋找一種積極有效的乳腺癌診斷方法，對(duì)指導(dǎo)臨床采取及時(shí)有效的治療措施與改善患者預(yù)后意義重大。本研究分析了不同臨床分期及預(yù)后乳腺癌患者中的腫瘤標(biāo)志物表達(dá)水平，以此來(lái)觀察其對(duì)乳腺癌診斷與預(yù)后的評(píng)估價(jià)值。

目前，影像學(xué)與病理檢查等診斷手段對(duì)乳腺癌術(shù)后患者的預(yù)后評(píng)估均存在一定的局限性，血清腫瘤標(biāo)志物水平的異常變化通常在乳腺癌早期便有明顯體現(xiàn)，且有研究表明，通過(guò)評(píng)估血清腫瘤標(biāo)志物水平變化，有助于臨床及早進(jìn)行治療，進(jìn)而提高乳腺癌患者生存率，改善患者預(yù)后狀況[10]。本研究選取了血清CA153、CA199、CEA、AFP 4項(xiàng)指標(biāo)，通過(guò)觀察其在不同人群中的水平變化發(fā)現(xiàn)，相較于健康對(duì)照組和良性疾病組，乳腺癌組患者血清CA153、CA199、CEA、AFP水平均升高，且良性病變組較健康對(duì)照組升高，從而說(shuō)明了血清CA153、CA199、CEA、AFP水平變化在乳腺癌中呈現(xiàn)高表達(dá)狀態(tài)，證實(shí)了其與乳腺癌的相關(guān)性。其中CA153是乳腺細(xì)胞上皮表面糖蛋白的變異體，當(dāng)乳腺細(xì)胞發(fā)生癌變時(shí)，癌細(xì)胞會(huì)向血液循環(huán)中釋放，從而導(dǎo)致血清中的CA153水平異常增高，早期乳腺癌的陽(yáng)性檢出率可達(dá)60%，晚期乳腺癌的陽(yáng)性檢出率高達(dá)80%，對(duì)乳腺癌患者的預(yù)后評(píng)估效果也較好，是目前公認(rèn)的診斷乳腺癌特異性較高的一種腫瘤標(biāo)志物[11-12]。CA199是細(xì)胞膜上的糖脂質(zhì)，在血清中以唾液黏蛋白的形式存在，血清CA199的持續(xù)升高多與惡性疾病的發(fā)展或療效低下有關(guān)，常用于多數(shù)消化系統(tǒng)腫瘤的鑒別與診斷中[13]。CEA是一種具有人類胚胎抗原特異決定簇的酸性糖蛋白聚合物，能夠干擾正常有效的細(xì)胞內(nèi)或細(xì)胞與膠原間的黏附力，在轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤中，其水平可明顯升高，故而連續(xù)隨訪監(jiān)測(cè)CEA可判斷腫瘤患者的預(yù)后情況[14]。AFP是上皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)蛋白中的一種，主要由胎兒肝細(xì)胞及卵黃囊合成，在多種惡性腫瘤中均呈高表達(dá)，目前主要用于肝癌、肺癌的診斷[15]。此外，本研究還進(jìn)一步觀察了不同臨床分期的乳腺癌各項(xiàng)指標(biāo)變化，發(fā)現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ期乳腺癌患者血清CA153、CA199、CEA、AFP水平均高于Ⅰ ～ Ⅱ期乳腺癌患者，表明血清CA153、CA199、CEA、AFP水平可鑒別評(píng)估乳腺癌患者病情。

研究表明，乳腺癌術(shù)后的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致患者死亡的主要原因，而臨床常使用可反映患者腫瘤生長(zhǎng)情況的腫瘤標(biāo)志物進(jìn)行預(yù)估，對(duì)判斷患者預(yù)后情況具有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值[16]。本研究結(jié)果中，腫瘤復(fù)發(fā)組、轉(zhuǎn)移組乳腺癌患者血清CA153、CA199、CEA、AFP水平均高于未復(fù)發(fā)組、未轉(zhuǎn)移組，則進(jìn)一步說(shuō)明血清CA153、CA199、CEA、AFP在評(píng)估乳腺癌預(yù)后中也有一定的臨床價(jià)值。

綜上，血清CA153、CA199、CEA、AFP水平在乳腺癌患者中呈高表達(dá)，且可隨病情發(fā)展而升高，因此，通過(guò)檢測(cè)上述血清腫瘤標(biāo)志物水平，有助于乳腺癌的早期診斷與患者預(yù)后的評(píng)估。但需注意的是，本研究存在樣本量小且為回顧性研究等不足，易使結(jié)果數(shù)據(jù)存在一定誤差，故需臨床進(jìn)一步深入研究以證實(shí)血清CA153、CA199、CEA、AFP對(duì)乳腺癌臨床診斷價(jià)值。