來曲唑?qū)Χ嗄衣殉簿C合征患者性激素水平的影響

徐淑靜，王小燕

（1.無錫市錫山人民醫(yī)院鵝湖分院婦產(chǎn)科；2.無錫市錫山人民醫(yī)院鵝湖分院檢驗科，江蘇 無錫 214116）

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是一種多病因、臨床表現(xiàn)多態(tài)性的內(nèi)分泌疾病，多見于育齡期女性，臨床主要表現(xiàn)為月經(jīng)失調(diào)、月經(jīng)不規(guī)律或者閉經(jīng)、月經(jīng)來潮后淋漓不止、毛發(fā)濃密及面部痤瘡等，且PCOS所引起的患者機(jī)體內(nèi)排卵功能異常是導(dǎo)致育齡期女性不孕的常見病因之一。氯米芬通過競爭性占據(jù)下丘腦雌激素受體，干擾內(nèi)源性雌激素的負(fù)反饋，且正反饋可促進(jìn)排卵前促性腺激素的釋放，從而發(fā)揮促進(jìn)排卵的作用，但該藥物會造成患者的宮頸黏膜粘連與子宮內(nèi)膜受損[1-2]。來曲唑是非甾體選擇性第三代芳香酶抑制劑，其通過抑制芳香化酶活性來阻止雄激素向雌激素轉(zhuǎn)化，使雌激素水平降低，進(jìn)而增加患者體內(nèi)內(nèi)源性促性腺激素水平，最終促進(jìn)患者卵泡得以正常發(fā)育[3-4]。但目前對于來曲唑促排卵的最佳應(yīng)用劑量是具有爭議的，在不同的研究報道中，所推薦的最佳使用劑量各有不同?；诖耍狙芯恐荚谔接憗砬?qū)COS患者血流搏動指數(shù)（PI）、血流阻力指數(shù)（RI）及血清雌二醇（E2）、催乳素（PRL）、黃體生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）水平的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2019年1月至2020年6月就診于無錫市錫山人民醫(yī)院鵝湖分院的78例PCOS患者的臨床資料，按不同的治療方案分為氯米芬組（給予100 mg/d氯米芬治療）、來曲唑A組（在氯米芬組的基礎(chǔ)上給予2.5 mg/d來曲唑治療）及來曲唑B組（在氯米芬組的基礎(chǔ)上給予5.0 mg/d來曲唑治療），各26例。氯米芬組患者年齡20～34歲，平均（28.46±5.16）歲；病程1～4年，平均（2.81±0.62）年；體質(zhì)量指數(shù)（BMI）20.4～30.3 kg/m2，平均（26.12±3.41） kg/m2。來曲唑 A 組患者年齡21～34歲，平均（28.94±4.43）歲；病程1～4年，平均（2.69±1.15）年；BMI 21.4～30.1 kg/m2，平均（26.32±2.41） kg/m2。來曲唑B組患者年齡21～35歲，平均（28.72±3.41）歲；病程1～4年，平均（2.47±1.22）年；BMI 21.6～31.2 kg/m2，平均（27.32±2.26） kg/m2。3 組患者年齡、病程、BMI等一般資料對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），組間具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《多囊卵巢綜合征中國診療指南》[5]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)者；近期未接受激素類藥物治療者；行子宮輸卵管造影或超聲檢查提示雙側(cè)輸卵管通暢，宮腔形態(tài)未見明顯異常者等。排除標(biāo)準(zhǔn)：對氯米芬、來曲唑過敏者；急性陰道炎、盆腔炎疾病者；因卵巢早衰、高泌乳素血癥及垂體或下丘腦性閉經(jīng)引起的排卵障礙疾病者；臨床資料不全者等。本研究在院內(nèi)醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)下實施。

1.2 治療方法 給予氯米芬組患者枸櫞酸氯米芬片[MEDOCHEMIE LTD (CENTRAL FACTORY)，注冊證號H20140688，規(guī)格：50 mg/片]口服治療，月經(jīng)的第3天開始服用，50 mg/次，1次/d。來曲唑A組患者在氯米芬組的基礎(chǔ)上給予來曲唑片（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H19991001，規(guī)格：2.5 mg/片）口服治療，月經(jīng)來潮第3天開始服用，2.5 mg/次，1次/d。來曲唑B組患者在氯米芬組的基礎(chǔ)上給予來曲唑片口服治療，月經(jīng)來潮第3天開始服用，5 mg/次，1次/d。3組患者均連續(xù)服藥5 d，并均于治療后定期隨訪12個月。

1.3 觀察指標(biāo) ①子宮內(nèi)膜容受性，分別于治療前后采用彩色多普勒超聲儀檢測3組患者子宮內(nèi)膜厚度，子宮動脈RI及PI水平。②性激素水平，分別于治療前后采集3組患者空腹靜脈血5 mL，經(jīng)3 000 r/min轉(zhuǎn)速離心10 min取上層血清，采用化學(xué)發(fā)光法檢測血清E2、LH、PRL、FSH水平。③排卵與妊娠情況，對3組患者治療后12個月內(nèi)的排卵、妊娠情況進(jìn)行記錄并統(tǒng)計，其中妊娠情況可分為流產(chǎn)、順產(chǎn)和剖宮產(chǎn)，優(yōu)良妊娠率=順產(chǎn)率+剖宮產(chǎn)率。④不良反應(yīng)，比較3組患者治療期間惡心、關(guān)節(jié)痛、潮熱發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 使用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計量資料以(±s)表示，兩組間比較采用t檢驗，多組間比較采用重復(fù)測量方差分析；計數(shù)資料以[例(%)]表示，兩組間比較采用χ2檢驗，多組間比較采用χ2趨勢檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 子宮內(nèi)膜容受性 與治療前比，治療后3組患者子宮內(nèi)膜厚度均顯著升高，3組患者RI、PI水平均顯著降低；與氯米芬組比，治療后來曲唑A、B組患者子宮內(nèi)膜厚度均顯著升高，且來曲唑B組顯著高于來曲唑A組；而來曲唑A、B組患者RI、PI水平均顯著降低，且來曲唑B組顯著低于來曲唑A組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表 1。

表1 3組患者子宮內(nèi)膜容受性比較(±s)

表1 3組患者子宮內(nèi)膜容受性比較(±s)

注：與治療前比，*P＜0.05；與來曲唑A組比，#P＜0.05；與來曲唑B組比，△P＜0.05。RI：阻力指數(shù)；PI：搏動指數(shù)。

組別 例數(shù)子宮內(nèi)膜厚度(mm) RI PI治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后來曲唑 A 組 26 6.83±1.32 8.46±1.46* 0.95±0.34 0.63±0.14 * 2.76±0.89 1.86±0.17 *來曲唑 B 組 26 6.79±1.42 9.26±1.17*# 0.96±0.15 0.52±0.11*# 2.75±0.21 1.71±0.33*#氯米芬組 26 6.86±1.34 7.44±0.46*#△ 0.96±0.17 0.80±0.15*#△ 2.71±0.18 2.01±0.23*#△F值 0.017 17.485 0.016 28.638 0.063 9.203 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.2 性激素水平 與治療前比，治療后3組患者血清E2、PRL、LH水平均顯著降低，血清FSH水平均顯著升高；與氯米芬組比，治療后來曲唑A、B組患者血清E2、PRL、LH水平均顯著降低，且來曲唑B組顯著低于來曲唑A組，來曲唑A、B組患者血清FSH水平均顯著升高，且來曲唑B組顯著高于來曲唑A組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表 2。

表2 3組患者性激素水平比較(±s)

表2 3組患者性激素水平比較(±s)

注：與治療前比，*P＜0.05；與來曲唑A組比，#P＜0.05；與來曲唑B組比，△P＜0.05。E2：雌二醇；PRL：催乳素；LH：黃體生成素；FSH：卵泡刺激素。

組別 例數(shù) E2(pmol/L) PRL(ng/mL) LH(U/L) FSH(U/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后來曲唑A組 26 152.61±17.43 136.03±10.11* 19.31±3.31 14.61±2.13 * 15.76±5.51 9.86±2.18* 4.76±0.89 6.21±1.43*來曲唑B組 26 153.11±19.14 129.89±11.23*# 19.37±3.26 11.54±2.11*# 15.58±3.28 8.83±1.21*# 4.62±0.71 6.97±1.16*#氯米芬組 26 153.04±16.21 145.03±10.18*#△ 19.41±3.28 16.83±2.17*#△ 15.41±4.15 11.61±1.49*#△ 4.50±0.64 5.01±1.06*#△t值 0.006 13.625 0.006 40.180 0.041 18.262 0.774 16.874 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 排卵與妊娠情況 與氯米芬組比，來曲唑A、B組患者排卵率均顯著升高，且來曲唑B組顯著高于來曲唑A組；與氯米芬組比，來曲唑B組患者的優(yōu)良妊娠發(fā)生率顯著升高，來曲唑B組優(yōu)良妊娠發(fā)生率顯著高于來曲唑A組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表3。

表3 3組患者排卵、妊娠情況比較[例(%)]

2.4 不良反應(yīng) 3組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

表4 3組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]

3 討論

PCOS是一種內(nèi)分泌代謝紊亂，主要累及卵巢，但可影響全身的代謝，好發(fā)于育齡期女性的生殖系統(tǒng)疾病，當(dāng)出現(xiàn)該疾病時，患者機(jī)體內(nèi)可出現(xiàn)排卵功能障礙、雄激素含量過高、卵巢增大呈多囊樣等特征性改變。氯米芬是臨床上常用于促進(jìn)PCOS患者排卵的藥物，其是一種拮抗雌激素受體的藥物，一方面通過拮抗促性腺激素釋放激素神經(jīng)元，使內(nèi)源性雌激素受體減少，抑制下丘腦的負(fù)反饋，使得FSH的分泌增加，興奮卵巢的活性，從而刺激卵泡生長、發(fā)育[6-7]；另一方面氯米芬具有較弱的雌激素作用，可使機(jī)體內(nèi)的卵泡刺激素、黃體生成素及睪酮水平升高并達(dá)峰值，從而促進(jìn)排卵，但臨床應(yīng)用時，由于其對子宮內(nèi)膜和宮頸黏液的負(fù)性作用，使子宮內(nèi)膜發(fā)育和胚胎發(fā)育不同步，從而影響胚胎著床和發(fā)育，同時還會出現(xiàn)多個卵泡同時發(fā)育、高排卵率、低妊娠率、多胎妊娠率增加等現(xiàn)象[8]。

來曲唑為一種人工合成的芐三唑類衍生物，通過抑制芳香化酶，使雌激素水平下降，是一種非常強(qiáng)的抗雌激素藥物[9-10]。PCOS患者發(fā)病時，由于雄性激素分泌過多，影響孕激素的產(chǎn)生，致使子宮內(nèi)膜缺乏性激素的支撐，從而導(dǎo)致子宮內(nèi)膜變薄，同時影響卵泡膜厚度和子宮收縮頻率，使子宮內(nèi)膜出現(xiàn)血流灌注現(xiàn)象，從而影響子宮動脈PI、RI水平[11-12]。本研究結(jié)果顯示，與氯米芬組比，治療后來曲唑A組、來曲唑B組患者子宮內(nèi)膜厚度、排卵率均顯著升高，且來曲唑B組顯著高于來曲唑A組；而來曲唑A組、來曲唑B組患者RI、PI水平均顯著降低，且來曲唑B組顯著低于來曲唑A組；3組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示相比于氯米芬單一治療，聯(lián)合來曲唑治療PCOS，可有效改善患者子宮內(nèi)膜容受性，提高排卵率和優(yōu)良妊娠率，且安全性良好，5 mg劑量的來曲唑治療效果更佳。分析其原因可能為，來曲唑通過減少合成雌激素的底物使患者雌激素降低，消除雌激素對性腺軸的負(fù)反饋，使垂體的FSH分泌增加，促進(jìn)卵泡發(fā)育成熟，同時通過抑制卵巢和大腦中雌激素的合成，從而刺激垂體重新對機(jī)體內(nèi)激素水平進(jìn)行調(diào)節(jié)[13-15]。

PCOS患者發(fā)病時會出現(xiàn)代謝紊亂現(xiàn)象，同時造成機(jī)體內(nèi)雌激素和孕激素分泌異常，使血清LH、E2水平明顯升高，F(xiàn)SH水平明顯降低；PRL是一種垂體前葉腺嗜酸細(xì)胞分泌的蛋白質(zhì)激素，具有促進(jìn)乳腺發(fā)育生長，刺激卵泡LH受體生長等作用[16-17]。夏蕾等[18]研究結(jié)果顯示，與來曲唑2.5 mg/d的劑量比較，來曲唑5 mg的劑量治療PCOS，可有效降低患者血清E2、LH水平，提高血清FSH水平，提示5 mg來曲唑治療PCOS效果更佳。本研究中，治療后來曲唑A組、來曲唑B組患者血清E2、PRL、LH水平均顯著降低，且來曲唑B組顯著低于來曲唑A組，來曲唑A、B組患者血清FSH水平均顯著升高，且來曲唑B組顯著高于來曲唑A組，提示相比于氯米芬單一治療，聯(lián)合來曲唑治療PCOS，可有效調(diào)節(jié)性激素水平，促進(jìn)病情恢復(fù)。分析其原因可能為，來曲唑可通過抑制芳香化酶活性來阻止雄激素向雌激素的轉(zhuǎn)化，從而減少機(jī)體內(nèi)雌激素的生成；同時雄激素蓄積在卵泡中，抑制雌激素對促卵泡生成激素的負(fù)反饋作用，使得機(jī)體內(nèi)源性促性腺激素水平升高，增加卵巢的敏感度，起到刺激卵泡生長發(fā)育的效果[19-20]。

綜上，相比于氯米芬單一治療，聯(lián)合來曲唑治療PCOS，可有效改善患者子宮內(nèi)膜容受性，調(diào)節(jié)性激素水平，提高排卵率和優(yōu)良妊娠率，安全性良好，且治療劑量為5.0 mg的來曲唑治療效果更理想，值得臨床推廣應(yīng)用。