乳腺癌改良根治術后血清甲狀腺激素水平與腫瘤復發的相關性研究

孫立 張穎艷 張小奧

在30歲以上的女性中，乳腺癌是最常見的惡性腫瘤，病情兇險，病死率高。較早的數據顯示，在所有女性癌癥患者中，有超過15%的人群患有乳腺癌，而2018年的報告顯示，這一比例已上升至24%[1]，因此，乳腺癌的發病率逐年增加[2]。目前，乳腺癌的治療方法是常規手術、放射治療、化學療法等，而手術治療仍是乳腺癌患者的首選治療方法。而乳腺癌的改良根治性乳房切除術目前是用于乳腺癌患者的臨床治療的更常見的外科手術治療之一。完全切除乳房可以改善患者的預后，減少復發，并提高乳腺癌患者的生存率。因此，在臨床上被廣泛應用于乳腺癌手術中[3，4]。此外，研究表明乳腺癌的發生和復發與患者甲狀腺激素的異常有關，而甲狀腺激素的異常分泌還與乳腺癌的惡化程度相關[5-7]。本文通過觀察我院行改良根治性手術的乳腺癌患者甲狀腺激素分泌水平以及復發和轉移的情況，評估乳腺癌改良根治術對乳腺癌的療效，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2018年4月至2020年4月就診于我院并符合納入標準的乳腺癌患者共96例為試驗組，年齡50～75歲，平均年齡(52.43±9.55)歲；TNM分期：Ⅰ期29例，Ⅱ期38例，Ⅲ期29例；乳腺癌分類：浸潤性導管癌69例、導管內原位癌14例，浸潤性小葉癌11例，乳頭狀瘤病1 例，黏液性癌1例；復發24例，未復發72例；淋巴轉移46例，無淋巴轉移50例；復發轉移24例，未復發轉移72例。選取同期80名健康體檢者作為對照組，年齡48～76歲，平均年齡(51.98±9.34)歲，經乳房X線鉬靶，超聲和臨床檢查均未發現乳腺癌和良性乳腺腫瘤。所有患者為初次治療。該研究通過醫學倫理委員會批準，并征得患者及其家人同意。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準：①確診有乳腺癌手術指征，并可行手術治療；②接受改良乳腺癌根治術的患者；③既無甲狀腺疾病史或服用甲狀腺藥物史；④無其他惡性腫瘤和轉移的患者；⑤無精神疾病和其他內分泌疾病史；

1.2.2 排除標準：①接受其他乳腺癌手術；②高度惡性腫瘤；③有甲狀腺疾病，手術史和甲狀腺藥物史的患者；④超重肥胖，體重指數(BMI)≥28 kg/m2；⑤精神病患者及其他并發癥；⑥無完整臨床資料退出患者。

1.3 治療方法 試驗組患者接受乳腺癌改良根治術。患者在靜吸復合麻醉下行乳房切除術，采用電刀游離皮瓣，進入腋窩后釋放胸大肌，清除胸肌脂肪及淋巴組織，注意防止損傷胸肌血管神經。游離至前側位置切開腋筋膜韌帶，依次清掃脂肪和淋巴組織，并不斷剝離脂肪囊至肋骨和臂神經，行乳腺癌改良根治術。術后干預：術后所有患者按照NCCN乳腺癌指南和病理分子亞型基因分型進行CEF輔助化療(環磷酰胺+表柔比星+氟尿嘧啶)，28 d共1個化療周期，共6個化療周期。雌激素受體陽性的患者接受他莫昔芬治療，具有靶向突變的患者也接受靶向治療。

1.4 檢測方法 在入院當天和術后第3天，所有患者采集5 ml空腹外周肘靜脈血。健康受試者在體檢當天清晨在抗凝試管中采集4 ml空腹外周肘靜脈血。采用轉速2 500 r/min離心，15 min后收集上清液并保存在-80℃。在測試過程中指定了同一名檢查員來測試樣品。使用Beckman ACCESS 2化學發光儀及其支持試劑來檢測受試者的血清甲狀腺激素指標，包括總四碘甲狀腺原氨酸(T4)、總三碘甲狀腺原氨酸(T3)、游離四碘甲狀腺原氨酸(FT4)、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)及促甲狀腺激素(TSH)。

2 結果

2.1 總體復發情況 從2018年4月至2020年4月共隨訪患者96例，其中復發患者24例，總復發率25% (24/96)。復發時間3～27個月，所有患者中位復發期16個月。

2.2 試驗組手術前后與對照組血清甲狀腺激素水平的比較 試驗組術前血清FT4，T3和FT3水平高于健康對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。術后血清FT4，T3，FT3水平均低于術前，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組血清甲狀腺激素水平比較

2.3 試驗組TNM分期患者血清甲狀腺激素水平的比較 試驗組TNM Ⅲ期的血清FT4，T3和FT3水平高于Ⅰ期和Ⅱ期患者，TNM Ⅱ期的血清FT4，T3和FT3水平高于Ⅰ期患者(P<0.05)?；颊呷橄侔┓制谠酵恚錐T4，T3和FT3水平越高，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 不同TNM分期乳腺癌患者甲狀腺激素水平的比較

2.4 不同甲狀腺激素及水平對乳腺癌改良根治術后復發的影響 將具有統計學意義的FT4、T3及FT3 行診斷試驗，ROC曲線結果表明當 FT4(P=0.027)=11.38 nmol/L時，其診斷乳腺癌的特異性為77.19%，T3(P=0.042)=1.86 pmol/L時其診斷乳腺癌的敏感性為83.33%，FT3不能作為乳腺癌改良根治術后復發的診斷指標(P=0.175 >0.05)。見圖1～3。

圖1 FT4診斷試驗評價的ROC曲線 圖2 T3診斷試驗評價的ROC曲線 圖3 FT3診斷試驗評價的ROC曲線

2.5 乳腺癌患者中復發組與未復發組術前血清甲狀腺激素水平的比較 乳腺癌患者復發組術前血清FT4、T3及FT3水平均高于未復發組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 復發組與未復發組乳腺癌患者血清甲狀腺激素水平的比較

3 討論

乳腺癌是嚴重危害女性身體健康的常見上皮腫瘤之一。盡管有多種治療乳腺癌的方法，但是手術仍然是治療乳腺癌的主要措施。而早期對于乳腺癌的首選的手術治療方法是根治性切除術，即廣泛切除腫瘤區域和周圍的腋窩淋巴結，乳房組織，皮膚和胸大肌，但存在許多缺點，例如上肢運動阻塞，傷口表面較大，外觀受到影響等[8]。改良的乳腺癌根治術在傳統根治性乳房切除術的基礎上保留了患者的胸大肌和胸小肌，在治療乳腺癌的同時，更好地保留了乳房的形狀，在國內外廣泛使用[9-11]。此外，乳腺癌改良根治術后有10%至30%的乳腺癌患者會發生局部復發，復發的乳腺癌患者的5年生存率不足20%[10]，因此，尋找并研究乳腺癌復發和轉移的危險因素對改善和預測乳腺癌患者的預后具有重要意義。

有報道顯示，有7.8%～77.9%乳腺癌患者合并甲狀腺疾病[11]，并且更多的研究表明高甲狀腺激素水平與乳腺癌發生的潛在關系[12]。既往研究顯示，甲狀腺素與雌二醇共享一個信號通路調控乳腺癌細胞的生長[13，14]，因此甲狀腺激素對乳腺癌的作用受到廣泛的關注[15]。在多項報道中顯示，二者之間具有一定的相關性。如甲亢、甲狀腺癌、甲狀腺腫以及自身免疫性甲狀腺疾病等均與乳腺癌的發病具有一定的聯系[16-18]。曾斌等[19]發現乳腺癌患者甲狀腺激素水平發生異常；而另有研究顯示FT4、T3及FT3水平的異常均可以初步判斷患乳腺癌的風險，并且在相關報道中得到證實[20,21]。本研究結果顯示，乳腺癌患者術前血清FT4、T3及FT3水平均顯著高于健康對照組。這可能與乳腺癌患者體內雌激素異常，刺激甲狀腺，進而負反饋調節甲狀腺激素分泌減少。而患者行乳腺癌改良根治術后，甲狀腺激素水平顯著低于術前，進一步反映了乳腺癌與甲狀腺激素的相關性。

乳腺癌分期越晚的患者，其體內血清中甲狀腺激素的分泌水平會越高[22]。本研究同時比較了不同分期下乳腺癌患者甲狀腺激素水平的分泌情況，隨著分期程度的增高，T3、FT3及FT4水平逐漸增加，與前人報道，即甲狀腺激素水平在TNM分期較晚的患者中表達水平較高的結果[23]相一致，而分期越晚的乳腺癌患者在治療后復發、轉移的可能性越高，該結果體現了甲狀腺激素在乳腺癌術后評價其是否會轉移、復發的診斷中可能存在的意義。

本研究分析復發組和非復發組的年齡，初潮年齡，月經狀態，生育史，母乳史和家族史之間的差異，結果顯示沒有統計學差異。而復發組的FT4，T3和FT3的水平高于未復發組，提示TT3，FT3，FT4可能是乳腺癌的危險因素。進一步通過ROC曲線分析發現，FT4對乳腺癌改良根治術診斷術后復發的特異性為77.19%，這可能與FT4是甲狀腺激素的活化形式和T4半衰期(6～7 d)有關，其具備含量高及更好的檢測穩定性。而T3對診斷乳腺癌改良根治術后復發的敏感性為83.33%，但特異性較低，FT3不能用作乳腺癌改良根治性切除術后復發的診斷指標(P=0.175)，這可能與FT3含量低和可重復性相對較差的局限性有關。因此，FT4更適合作為乳腺癌改良根治術后復發的診斷指標。

綜上所述，乳腺癌患者甲狀腺激素水平較正常人有明顯的異常表達，乳腺癌改良根治術后可有效改善患者甲狀腺激素水平的分泌。而對于FT4增高的乳腺癌患者，行改良根治術后更容易復發，本研究結果提示甲狀腺激素可能是乳腺癌患者發病、復發的重要危險因素，同時發病、復發的具體機制有待進一步深入研究。